COMMIT denemesi: Metastatik dMMR/MSI-H kolorektal kanserde atezolizumab + kemoterapi + bevacizumab ilerlemeyi belirgin yavaşlattı

Metastatik doku DNA mismatch repair (dMMR) eksikliği veya mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) kolorektal kanser hastalarında, atezolizumabın (Tecentriq) modified FOLFOX6 kemoterapisi ve bevacizumab ile birlikte verilmesi, hastalığın ilerlemesi ya da ölüm riskini anlamlı biçimde azaltabildi. NRG-GI004/SWOG S1610 COMMIT çalışmasının yeni yayımlanan sonuçlarına göre, üçlü kombinasyon tedavisi atezolizumab tek başına ile karşılaştırıldığında, ilerlemesiz sağkalım (PFS) açısından yaklaşık yüzde 58 risk azalımı sağladı.

Çalışma verileri, kombinasyon stratejisinin yalnızca geciktirilmiş hastalık progresyonu ile sınırlı kalmadığını; aynı zamanda tümör yanıt oranlarında da artışla ilişkilendirildiğini gösterdi. Özellikle araştırmada, “primer hastalık progresyonu” olarak tanımlanan erken dönemde ilerlemenin de belirgin biçimde azaldığı bildirildi. Bu bulgu, immün kontrol noktası inhibitörlerine rağmen ilk etapta yanıt vermeyen ya da çok hızlı ilerleyen hasta grubunu hedefleme açısından klinik açıdan dikkat çekiyor.

Metastatik kolorektal kanser olgularının yaklaşık yüzde 5’inde dMMR veya MSI-H biyobelirteçleri görülüyor. Bu alt tip, tümör DNA tamir mekanizmasındaki bozukluk nedeniyle daha yüksek neoantijen yükü oluşturabildiği için bağışıklık sistemi üzerinden tedaviye yanıt verme potansiyeline sahip kabul ediliyor. Buna rağmen immün kontrol noktası inhibitörleriyle tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birinde “primer direnç” görüldüğü; yani tedaviye rağmen hastalığın başlangıçtan itibaren kontrol altına alınamadığı belirtiliyor. COMMIT çalışmasının kurgusu da bu biyolojik zorluk etrafında şekillenmiş görünüyor: dMMR/MSI-H hastalarda atezolizumabın etkisini, kemoterapi ve anti-anjiyojenik ajan ekleyerek genişletmek.

NRG-GI004/SWOG S1610 COMMIT çalışmasında hastalar atezolizumab tek başına ya da atezolizumabın modified FOLFOX6 ve bevacizumab ile birlikte verildiği kola randomize edildi. Sonuçlar, kombinasyon yaklaşımının PFS üzerinde anlamlı bir üstünlük sağladığını; risk oranına yansıyan yaklaşık yüzde 58’lik azalma ile hastalık progresyonu ya da ölüm olasılığını düşürdüğünü ortaya koyuyor. Araştırmacılar ayrıca yanıt oranlarının daha yüksek olduğunu ve erken dönemde progresyonun daha az görüldüğünü vurguluyor.

Bu tür kombinasyon denemeleri, immünoterapiye yanıtı artırmanın yanı sıra, yanıt vermeyen ya da sınırlı yanıt veren alt grupların klinik gidişatını değiştirmeyi hedefliyor. Kemoterapinin bağışıklık yanıtını güçlendirebileceği ve bazı anti-anjiyojenik yaklaşımların tümör mikroçevresini immün hücreler lehine dönüştürebileceği yönünde, genel olarak bilinen biyolojik mekanizmalar bulunuyor; ancak COMMIT verileri, en azından dMMR/MSI-H metastatik kolorektal kanserde, bu fikirlerin prospektif klinik değerlendirmede PFS ve yanıt metriklerine yansıdığını gösteriyor.

Yayımlanan sonuçların klinik pratiğe yansıyıp yansımayacağı; yanıtların kalıcılığı, güvenlilik profili ve hastaların hangi özelliklerle daha fazla fayda sağlayabileceği gibi soruların, çalışmanın tüm detaylarıyla birlikte değerlendirilebilmesine bağlı. Yine de COMMIT’ten gelen bulgular, dMMR/MSI-H metastatik kolorektal kanserde yalnızca tek ajan immünoterapinin ötesine geçilmesine yönelik kanıta dayalı bir adım olarak öne çıkıyor. Ateozolizumabın kemoterapi ve bevacizumab ile birlikte kullanımı, ilerlemeyi geciktirme ve erken progresyonu azaltma potansiyeliyle gündemde kalacak.

Kaynak: https://scienmag.com/combination-immunotherapy-and-chemotherapy-improves-progression-free-survival-for-patients-with-metastatic-dmmr-colorectal-cancer/