SLC27A5’in HCC Kök Hücre Özelliklerine Yönelik Yeni Terapötik Hedeflenmesi

Son yıllarda karaciğer kanseri tedavisinde önemli adımlar atılsa da, hepatoselüler karsinom (HCC) halen yüksek ölüm oranlarıyla onkolojinin en zorlu hastalıklarından biri olmaya devam ediyor. HCC’nin agresif yapısının temel nedenlerinden biri, tümörün başlangıcını, yayılımını ve nüksünü tetikleyen karaciğer kanser kök hücrelerinin (liver cancer stem cells – LSC) varlığıdır. Bu özel hücreler kendilerini yenileyebilme ve farklılaşabilme özellikleri sayesinde geleneksel tedavilere direnç gösterir, böylece tedavi sonrası tekrar ortaya çıkarak hastalık seyrini olumsuz etkiler. Bu nedenle, LSC’lerin moleküler mekanizmalarını anlamak ve hedef almak, HCC tedavisinde kritik bir öncelik haline gelmiştir.

Çin’in Chongqing Tıp Üniversitesi’nden araştırmacılar, karaciğer kanser kök hücrelerinin davranışlarını şekillendiren moleküler yollar üzerine yürüttükleri çığır açıcı bir çalışmada, SLC27A5 proteinine odaklandılar. Karaciğerde yağ asidi metabolizmasında önemli rol oynayan SLC27A5’in eksikliğinin, karaciğer fibrozisinden HCC’nin ilerlemesine kadar pek çok patolojik duruma yol açtığı uzun süredir bilinmektedir. Fakat araştırmanın ışığında, SLC27A5’in sadece metabolik fonksiyonlara hizmet etmediği; aynı zamanda alternatif polimerazilasyon (alternative polyadenylation – APA) adlı RNA işleme mekanizmasında da kritik rol oynadığı ortaya çıktı.

Alternatif polimerazilasyon, mRNA’ların farklı 3’ uç polimerazilasyon bölgelerinin kullanılmasına bağlı olarak çeşitli uzunlukta 3′-UTR (3’ untranslated region) izoformlarının oluşmasını sağlar. Bu heterojenlik, mRNA stabilitesi, hücre içi yeri ve translasyonu gibi süreçleri etkileyerek gen ekspresyonunun ince düzenlenmesinde rol oynar. Kanserlerde APA’nın düzensizliği, belirli gen alt tiplerinin işleyişinde bozulmaya ve agresif tümör davranışına zemin hazırlar. SLC27A5’ün bu mekanizmadaki işlevi ise bilim dünyasında yeni bir çığır açmasını sağlamıştır.

Çalışmada kullanılan immünopresipitasyon ve kütle spektrometrisi (IP-MS) teknikleri sayesinde, SLC27A5’in önemli bir RNA bağlayıcı protein olan PABPC1 ile etkileşim içinde olduğu keşfedildi. PABPC1, hem nükleus hem de sitoplazmada işlev göstererek 3′UTR-APA’nın düzenlenmesinde ve mRNA kararlılığında rol oynar. HCC ve diğer kanser türlerinde overekspresyon gösteren PABPC1’in yüksek seviyeleri, kötü klinik gidişatla ilişkilendirilmiştir. Böylece SLC27A5-PABPC1 etkileşimi terapötik potansiyele sahip yeni bir regülasyon ekseni olarak dikkat çekti.

Mekanik olarak, SLC27A5’in; RBBP7 proteini aracılığıyla PABPC1’in ubiquitin bağımlı proteazomal degradasyonunu tetiklediği belirlendi. Bu süreç, PABPC1’in hücre içindeki seviyesini azaltarak alternatif polimerazilasyon mekanizmasını yeniden şekillendiriyor. Böylece SLC27A5, PABPC1 aracılığıyla APA dinamiklerini kontrol edip karaciğer kanser kök hücrelerinin özelliklerini dolaylı yoldan etkiliyor.

Bu mekanizmanın önemli bir downstream hedefi olarak METTL14 RNA metiltransferazı ön plana çıktı. METTL14, mRNA’larda N6-methyladenosin (m6A) modifikasyonundan sorumludur ve gen ifadesi düzeninde pek çok kritik role sahiptir. Özellikle bu çalışmada, SLC27A5-PABPC1 ekseninin METTL14’nın alternatif polimerazilasyonuna etkisiyle, uzun 3’UTR’lu (METTL14-UL) izoformlardan kısa 3’UTR’lu (METTL14-US) izoforma geçiş sağladığı gösterildi. İlginçtir ki, bu izoform değişikliğinin METTL14’nın metiltransferaz aktivitesinden bağımsız olduğu saptandı ve METTL14’nın farklı fonksiyonlarının gözden geçirilmesini gerektirdi.

Bioinformatik analizler; METTL14 ekspresyonunun karaciğer kanser kök hücre belirteçleri ile ters korelasyon gösterdiğini ortaya koydu. Hem hücre kültürlerinde hem de fare modellerinde yapılan deneyler, METTL14-US izoformunun HCC’deki kök hücre özelliklerini baskıladığını vurguladı. SLC27A5’in, bu tümör baskılayıcı METTL14 izoformunu harekete geçirmesi, kök hücre kökenli tümör ilerlemesini yavaşlatıyor. Böylece APA’nın gen alt tip fonksiyonlarını ince ince düzenlediği değeri bir kez daha ortaya kondu.

İlginç olarak, METTL14-US’nin mRNA’sı, mikroRNA aracılı baskı mekanizmalarından kaçınarak yüksek stabilite ve ekspresyon düzeyi kazanmakta. Buna karşılık daha uzun 3’UTR’lu METTL14-UL, mikroRNA hedeflemesine açık olup daha düşük düzeylerde tutulmakta. Bu farklı RNA kararlılığı, hem APA’nın hem de post-transkripsiyonel düzenlemenin kanser biyolojisindeki önemini pekiştiriyor.

İnsan HCC örneklerine yapılan moleküler analizler, SLC27A5 eksikliği ile yüksek PABPC1 seviyeleri arasında pozitif korelasyon ve kısa 3’UTR’lu METTL14 izoformlarının baskın olduğunu gösterdi. Bu değişimler, METTL14 fonksiyonunun azalmasına ve tümör progresyonunun hızlanmasına yol açıyor. Dolayısıyla, SLC27A5-PABPC1-METTL14 ekseni, hastalığın klinik seyri açısından biomarker olma potansiyeline sahiptir.

Çalışmanın sonuçları, SLC27A5’in karaciğer kanserindeki kök hücre özelliklerini alternatif polimerazilasyon üzerinden düzenleyerek tümör gelişimini engellediğini ortaya koyuyor. Bu keşif, RNA işleme ve metabolik yolakların kanser kök hücresi biyolojisindeki entegrasyonunu iyi anlatarak, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine kapı aralamaktadır.

Özellikle SLC27A5 fonksiyonunun restorasyonu veya METTL14 alternatif polimerazilasyon kalıplarının modifiyesi, HCC’deki tümör kök hücrelerinin yenilenmesini ve metastazı sınırlandırmak adına potansiyel bir tedavi yöntemi olarak görülüyor. Böylece tedavi sonrası nüks ve direnç sorunlarına karşı yenilikçi çözümler ortaya konabilir.

Sonuç olarak, SLC27A5-PABPC1-METTL14 regülasyon ekseni, metabolik regülasyon, RNA işlemesi ve kanser kök hücresi biyolojisi arasındaki ilişkiyi yeni bir bakış açısıyla yeniden tanımlamaktadır. APA’nın kanser biyolojisinde kritik önemi, bu çalışma ile güçlenmiş ve hedeflenebilir yeni moleküler devreler ortaya çıkarılmıştır. Bu gelişmeler, hepatoselüler karsinomla mücadelede kişiye özel ve etkili tedavi yaklaşımlarının temelini oluşturabilir.

Gelecekteki araştırmaların ve klinik uygulamaların, bu moleküler hattın daha iyi anlaşılmasına ve ilaç geliştirmede kullanılmasına yönelik olacağı öngörülmektedir. Böylece, karaciğer kanseri tedavisinde kök hücre kaynaklı dirençlerin üstesinden gelinerek hastaların yaşam kalitesi ve sağkalımı artırılabilir.

—

Araştırma Konusu: Hepatoselüler karsinom, karaciğer kanser kök hücreleri, post-transkripsiyonel düzenleme, alternatif polimerazilasyon, RNA bağlayıcı proteinler, SLC27A5, PABPC1, METTL14.

Makale Başlığı: SLC27A5 inhibits cancer stem cells by inducing alternative polyadenylation of METTL14 in hepatocellular carcinoma

Web References: http://dx.doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101488

Doi Referans: 10.1016/j.gendis.2024.101488

Resim Credits: Genes & Diseases

Anahtar Kelimeler: Kanser kök hücreleri, hepatoselüler karsinom, SLC27A5, PABPC1, METTL14, alternatif polimerazilasyon, post-transkripsiyonel düzenleme, RNA bağlayıcı proteinler, ubiquitinasyon, karaciğer kanser kök hücreliği