Gebelikle İlişkili Proteinlerin Kadın Akciğer Kanseri Hastalarında Kötü Sağkalım ile İlişkisi

Akciğer Kanserinde Hamilelik’e Özgü Genler Kullanılarak Bağışıklık Sisteminden Kaçış Sağlanıyor, Kadınlarda Daha Kötü Sonuçlara Yol Açıyor

Akciğer kanseri tedavisinde önemli bir dönüm noktası olarak değerlendirilen yeni bir çalışmada, Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (MSK) araştırmacıları, kanser hücrelerinin fetal gelişime özgü genleri kullanarak bağışıklık sistemini etkisiz hale getirdiğini ortaya koydu. Hamilelik sırasında fetusun anne tarafından bağışıklık hücreleri tarafından yok edilmesini önleyen hamileliğe özgü glikoproteinler (PSG’ler), bu çalışmaya göre akciğer tümörlerinde anormal şekilde aktive edilerek kanser hücrelerine hayatta kalma üstünlüğü sağlıyor. Ayrıca, bu durum kadın hastalarda, erkeklere kıyasla anlamlı şekilde daha kötü klinik sonuçlarla ilişkilendirildi ve akciğer adenokarsinomunda cinsiyete dayalı önemli bir prognoz farkı ortaya kondu.

Hamilelik sırasında plasenta tarafından yoğun şekilde üretilen PSG ailesi proteini, fetal dokuya yönelik maternal bağışıklık sisteminin saldırısını engelleme görevinde kritik bir rol üstlenir. Bu glikoproteinler immün tolerans ortamı oluşturarak fetusun annenin bağışıklık sistemi tarafından reddedilmesini önler. Daha önce MSK’da gerçekleştirilen çalışmalar, kanser türlerinin %20’sinde, özellikle akciğer, meme, uterus ve kolon kanserlerinde PSG genlerinin anormal biçimde aktifleştirildiğini gösterdi. Bu bulgular, tümörlerin bu immünomodülatör proteini kendi lehine kullanarak bağışıklık tanıma ve yok etmeyi atlatma yoluna gittiği hipotezini güçlendirdi.

Son yapılan çalışma ise PSG aktivasyonunun kadın ve erkek hastalarda nasıl farklı etkiler yarattığını derinlemesine araştırdı. MSK Medikal Fizik Bölümü Başkanı Joseph Deasy, PhD öncülüğünde ve birinci yazar Jung Hun Oh, PhD liderliğinde, gelişmiş hesaplamalı modelleme ile makine öğrenme teknikleri kullanılarak, 500’den fazla akciğer kanseri hastasının RNA dizileme verileri analiz edildi. Transkriptomik profillerle klinik sağkalım verileri birleştirildiğinde, kadınlarda PSG ifadesi olan tümörlerin varlığı, aynı gen ekspresyon desenine sahip erkeklerle karşılaştırıldığında hayatta kalma oranlarının istatistiksel olarak anlamlı biçimde düştüğü tespit edildi.

Çalışmanın ileri biyolojik çözümlemelerinde, PSG ekspresyonuyla kadın hastalarda KRAS sinyal yolunda bozulma arasında güçlü bir bağlantı gözlendi. KRAS onkogeni, hücre proliferasyonu ve hayatta kalmasında kritik regülatörlerden olup, akciğer adenokarsinomunda sıkça mutasyona uğrayan temel moleküler aktördür. PSG aktivasyonu ile KRAS yolağındaki düzensizliklerin bir arada bulunması, tümörün agresifliğini ve standart tedavilere direnç gelişimini tetikleyen sinerjik bir etkiye işaret ediyor. İlginç olarak, erkeklerde benzer PSG etkinliği gözlenmesine rağmen, hayati sonuçlar üzerinde aynı olumsuz etki görülmedi ve bu durum belirgin bir cinsiyete özgü biyolojik farklılığı ortaya koydu.

Bulguların doğrulanması amacıyla, iki ayrı RNA-sekans veri seti kullanıldı: geniş kapsamlı The Cancer Genome Atlas (TCGA) veri tabanında 235 erkek ve 271 kadın hasta; ayrıca Klinik Proteomik Tümör Analiz Konsorsiyumu (CPTAC) kohortu, 70 erkek ve 36 kadın katılımcı içeriyordu. Proteomik verilerle zenginleştirilmiş CPTAC cohortu, gözlemlenen sağkalım farklılıklarını doğrulamakla kalmayıp, kadınlarda PSG kaynaklı prognoz bozulmasının daha da belirgin olduğunu gösterdi. Bu da PSG’lerin kadın akciğer kanserinde tümör gelişimi ve tedavi yanıtı belirleyicisi olarak güvenilir biyobelirteçler olduğunu destekliyor.

Araştırmanın önemi, günümüzde çoğu kanser tedavisinin moleküler ve immünolojik düzeyde cinsiyet farklılıklarını yeterince dikkate almaması açısından büyüktür. PSG’lerin kanser hücrelerinde anormal etkinleşmesiyle ortaya çıkan yeni immün kaçış yolu, özellikle bu glikoproteinlerin hamilelik dışında çok sınırlı ifade edilmesi, potansiyel olarak hedeflenebilir, spesifik ve toksisitesi yönetilebilir tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine olanak tanıyor. Kadın akciğer kanserinde benzersiz moleküler mekanizmaların keşfi, kişiselleştirilmiş tedavi kavramının önemini daha da artırıyor.

Araştırmacılar ayrıca bu mekanizmanın hormonal ve üreme öyküsü gibi derin biyolojik katmanlarla nasıl etkileşime girdiğini de sorguluyor. Kadınların daha önceki hamilelik deneyimi, endojen hormon seviyeleri ve hormon yanıtı gen ağlarının PSG indüksiyonu ile KRAS etkinliği üzerindeki etkilerini anlamak, ilerleyen dönemlerde yeni tedavi stratejilerinin oluşturulmasında kritik olabilir. Bu çok katmanlı ilişkilerin çözülmesi, sadece akciğer değil aynı zamanda PSG ifadesi gösteren diğer kanser tiplerinde de klinik uygulamalar için yol gösterici olacaktır.

PSG’ler ve ilişkili sinyal yollarının moleküler hedeflenmesi, tedavi manzarasını radikal biçimde değiştirebilir. Normal erişkin dokularında olmadığı düşünülen PSG ekspresyonu, bu proteinlere yönelik geliştirilen ilaçların yüksek özgüllükle tümöre müdahale etmesini sağlar ve yan etkilerin önlenmesinde avantaj sağlar. Kadın akciğer kanseri hastaları için özellikle kritik bir ihtiyaç olan cinsiyete özgü regimlerin geliştirilmesi, bu bulgular ışığında daha mümkün hale gelecek.

Bu çarpıcı araştırma, MSK’da medikal fizik, onkoloji, bilgisayar bilimi ve immünoloji dallarındaki disiplinler arası işbirliği sayesinde gerçekleştirildi ve İç Hizmetler Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü gibi dış kurumların katkılarıyla desteklendi. Ulusal Kanser Enstitüsü ile Meme Kanseri Araştırma Vakfı tarafından sağlanan önemli mali destek, biyolojik cinsiyet farklarını içeren kanser araştırmasına yatırımın önemini vurguladı.

Kanser biyolojisi, genetik, cinsiyet ve bağışıklık sistemi etkileşimini giderek daha derinlemesine anlama yolunda ilerlerken, tümörlerin fetal bağışıklık koruması mekanizmalarını taklit etmeleri, malignitenin karmaşıklığını ve tedavi direncini çözmede yeni bir ufuk açıyor. Bu bulgu, mevcut kanser paradigmasını zorlamakla kalmayıp, gelişim biyolojisi ile onkolojiyi birleştiren bütünsel yaklaşımların gerekliliğini ortaya koyuyor.

Son olarak, çalışmalarına öncülük eden Dr. Joseph Deasy, PSG yolaklarının hedeflenmesinin kadın akciğer kanseri hastalarının sonuçlarını iyileştirmede yüksek potansiyel taşıdığını belirtti. “PSG’ler, yüksek özgüllükte tümör biyobelirteçleri ve ilaç hedefleri olarak fırsatlar sunuyor. Derin moleküler anlayışımız, kanserin karmaşık heterojen yapısıyla mücadelede kişiselleştirilmiş ve etkili müdahalelere kapı aralayacak,” şeklinde konuştu. Bu alandaki umut verici gelişmeler, akciğer kanseri tedavisinde paradigma değişimine işaret ediyor.

—

Araştırma Konusu:
Pregnancy-specific glycoproteins (PSGs) ekspresyonunun akciğer kanserindeki rolü ve cinsiyet bazlı etkileri

Makale Başlığı:
Pregnancy-specific glycoproteins in tumors are strong predictors of outcome in female lung adenocarcinoma patients

Haberin Yayın Tarihi:
AACR Annual Meeting 2025

Web References:
Memorial Sloan Kettering Lung Cancer Research Profiles
The Cancer Genome Atlas (TCGA)
Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC)
AACR Annual Meeting Abstract Archive

Resim Credits:
Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Anahtar Kelimeler:
Akciğer kanseri, hamilelik spesifik glikoproteinler, PSG, KRAS sinyal yolu, cinsiyet farklılıkları, immünmodülasyon, yapay zeka, tümör immünolojisi, kişiselleştirilmiş tıp, biyobelirteç, akciğer adenokarsinomu, kanser araştırması