Anogenital Bölgedeki HPV İlişkili Prekanser Lezyonlarda Erken Bağışıklık Kaçışı

Son yıllarda, insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonlarının anogenital bölgede yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonlara (HSIL) dönüşümünde bağışıklık sistemi dinamiklerinin önemi giderek artmaktadır. Brezilya’daki Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino ve Rede D’Or araştırmacılarının Nisan 2025’te Oncotarget dergisinde yayımlanan son çalışması, HSIL’te programlanmış ölüm-ligandı 1 (PD-L1) ve forkhead box P3 (FOXP3) moleküllerinin ifade özelliklerine odaklanarak bu mekanizmaların kanser öncesi evrimdeki kritik rolünü ortaya koymuştur. Araştırmacılar, HPV kaynaklı anogenital lezyonların erken evrelerinde bağışıklık sisteminde gözlenen değişikliklerin, malign ilerlemeyi etkileyen önemli faktörler olduğunu göstermiştir. Bu durum, invaziv kanser gelişmeden önce müdahale edilebilecek yeni hedeflerin belirlenmesine zemin hazırlamaktadır.

HPV enfeksiyonları anogenital kanserlerin başlıca etyolojik faktörlerinden biridir. Epitelyal dokularda kalıcı değişikliklere yol açan enfeksiyon, skuamöz intraepitelyal lezyonların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Klinik açıdan, düşük dereceli (LSIL) ve yüksek dereceli (HSIL) lezyonların ayrıştırılması hayati öneme sahiptir; zira LSIL genellikle kendi kendini sınırlarken, HSIL’ler invaziv karsinoma yönünde ilerleme riski taşır. Ancak, bu iki lezyon tipini ayıran bağışıklık ortamı halen tam anlamıyla aydınlatılamamıştır. Bahsi geçen çalışmada, bağışıklık sistemi modülatörleri FOXP3+ düzenleyici T hücreleri (Tregs) ile PD-L1 molekülünün lezyondaki rolleri detaylı olarak incelenmiştir.

Araştırmacılar, anal, vulvar ve penis bölgelerinden elde edilen toplam 157 hastaya ait doku örneklerini in situ immünohistokimyasal yöntemlerle analiz etmişlerdir. Bu hasta grubunda 95 erkek, 55 kadın mevcuttur ve hem LSIL hem de HSIL teşhisi konmuştur. Bulgular, FOXP3+ Treg hücrelerinin yüksek dereceli lezyonlarda düşük derecelilere göre anlamlı ölçüde arttığını göstermiştir. Treg hücreleri, efektör bağışıklık yanıtlarını baskılayarak HPV ile enfekte hücrelerin bağışıklık sisteminden kaçmasına olanak tanımakta ve böylece viral persistansta rol oynamaktadırlar. Buna paralel olarak, PD-L1 ifadesi özellikle SP142 ve 22C3 antikor klonları kullanılarak tespit edilmiş ve HSIL’lerde inflamatuar bağışıklık hücrelerinde belirgin artış gözlemlenmiştir.

PD-L1 molekülünün HSIL’de aşırı eksprese edilmesi, viral kaynaklı erken bağışıklık kaçış stratejilerini işaret etmektedir. PD-L1, sitotoksik T hücreleri üzerindeki PD-1 reseptörüne bağlanarak hücrelerin aktivitesini azaltır ve lokal immünosupresif bir mikroçevre oluşturur. Bu moleküler etkileşim, bağışıklık sisteminin tümörle savaşma kapasitesine ket vurur ve HPV’ye enfekte olmuş epitel hücrelerinin hayatta kalmasını, mutasyonlar biriktirmesini mümkün kılar. FOXP3+ Treg artışı ve PD-L1 yükselmesi, HSIL’lerde viral persistanstan ve karsinogenezden sorumlu baskılayıcı bağışıklık olgusunun açık bir göstergesidir.

Çalışmanın istatistiksel analizleri de bu moleküler farklılıkların önemini desteklemiştir. Poisson genelleştirilmiş lineer model uygulamalarıyla elde edilen sonuçlarda, yoğun inflamatuar hücre infiltratının sıklığı ve FOXP3+ hücre sayısındaki artış sırasıyla p=0.04 ve p=0.02 olarak anlamlı bulunmuştur. PD-L1 ifadesinin yükselmesi ise her iki antikor klonunda da düzeltilmiş p değerinin 0.01’in altında olmasıyla güçlü istatistiksel güvenceye sahiptir. Bu veriler, bağışıklık baskılanmasının HSIL’i LSIL’den ayıran temel karakteristik olduğunu ortaya koymaktadır.

Araştırma, HIV durumundan bağımsız olarak bu immünolojik özelliklerin tespit edildiğini vurgulamaktadır. HIV pozitif hastalar genel olarak daha yaygın lezyonlar sergilese de, FOXP3 ve PD-L1 ifadesinin immünokompetan hastalarda da belirgin olması, HPV’nin bağışıklık sistemini kendi yararına modüle etmekteki etkinliğini göstermektedir. Bu durum, viral immün kaçış mekanizmalarının hasta bağışıklık durumundan münezzeh olduğunu ve geniş bir hasta yelpazesinde geçerli olduğunu işaret etmektedir.

Klinik açıdan bu bulguların yansımaları önemlidir. FOXP3 ve PD-L1 moleküllerinin yüksek ekspresyonuna sahip lezyonlar, kalıcı olma ve malign progresyon riski açısından erken belirteçler sunabilir. Güncel tarama yöntemleri histopatolojik gruplandırmaya dayanırken, immünolojik belirteçlerin dâhil edilmesi risk sınıflandırmasını daha kesin hale getirebilir. Böylece, yüksek risk grubundaki hastalar için zamanında müdahale sağlanırken, düşük risk grubundaki hastalar gereksiz tedavilerden korunabilir.

Tedavi perspektifinden bakıldığında, PD-L1 aracılı immün kontrol noktası inhibitörleri ve Treg modülatörleri premalign lezyonlarda kullanım potansiyeline sahip olabilir. Günümüzde bu yaklaşımlar daha çok ileri evre kanserlerde uygulanmakta olup, erken dönemde hastalığın ilerlemesini önlemeye yönelik çalışmalara dair literatürde sınırlı veri vardır. Erken evrede bağışıklık kontrolünün hedeflenmesi, antiviral bağışıklığın yeniden kurulmasına olanak vererek malign dönüşümü engelleyebilir ve yeni koruyucu stratejilerin geliştirilmesini sağlayabilir.

Bu çalışma, HPV aracılı neoplazide immünpatolojinin karmaşıklığını ve viral onkogenez sürecinde bağışıklık sisteminin nasıl manipüle edildiğini detaylandırmaktadır. Enfeksiyon olarak başlayan bu durum, bağışıklık aktivasyonu ve baskılanması arasındaki dengeyi virüs lehine kaydırarak, PD-L1 ve Treg birikimiyle olumsuz bir immunomikroçevre yaratmaktadır. Böylece, HPV pozitif epitel hücreleri immün kontrol karşısında korunaklı hale gelmekte ve malign evrim için uygun zemin oluşmaktadır.

Araştırmanın odaklandığı anogenital bölge dışındaki HPV ilişkili kanserlerde de benzer immun kaçış mekanizmalarının bulunduğu düşünülmektedir. Örneğin orofaringeal kanserlerde de PD-L1 ekspresyonu ve Treg infiltrasyonu hastalığın ilerlemesinde rol oynamaktadır. Bu bağlamda, çalışma moleküler düzeyde entegre patolojik analizlerin erken lezyonların değerlendirilmesinde önemini göstererek perezonelize prognostik ve tedavi yöntemlerine ışık tutmaktadır.

Yayınlanan makalenin açık erişimli olması, bulguların onkoloji ve viroloji alanlarındaki geniş kitlelere ulaşmasını sağlamış, disiplinler arası iş birliklerinin gelişmesi için zemin hazırlamıştır. Böyle bir şeffaflık, karmaşık viral onkogenezle mücadelede kolektif bilgi paylaşımını teşvik etmektedir. Bu durum, temel bilimden klinik uygulamaya kadar inovatif yaklaşımların geliştirilmesini hızlandırabilir.

Gelecekteki araştırmalar, HPV kaynaklı lezyonlarda diğer immün kontrol noktaları, efektör T hücre alt tipleri ve tümör mikroçevresi arasındaki dinamik etkileşimleri açıklığa kavuşturmayı hedeflemelidir. Bu ilişkilerin çözülmesi, kanser gelişimini engellemek adına yeni nesil immunoterapi ve koruyucu stratejilerin tasarlanmasında kritik rol oynayacaktır.

Sonuç olarak, Carneiro ve arkadaşlarının bu önemli çalışması, HPV’ye bağlı kanserleşme sürecini şekillendiren immün modülasyon mekanizmalarına ilişkin bilimsel anlayışı derinleştirirken, anogenital kanserlerin önlenmesi ve yönetimi için kişiselleştirilmiş immün müdahalelerin yolunu açmaktadır. PD-L1 ve FOXP3 eksprasyonunun yüksek olduğu HSIL’ler, bağışıklık kaçışının, lezyonun kalıcılığının ve malign evriminin önemli biyobelirteçleri olarak kabul görmektedir. Bu moleküler eksen, onkoloji ve halk sağlığı alanında devrim niteliğinde gelişmelerin önünü açmaktadır.

—

**Araştırma Konusu**: İnsan papilloma virüsüne bağlı anogenital yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonlarda immün modülatör PD-L1 ve düzenleyici T hücre belirteci FOXP3 ekspresyonu

**Makale Başlığı**: PD-L1 and FOXP3 expression in high-grade squamous intraepithelial lesions of the anogenital region

**Haberin Yayın Tarihi**: 24 Nisan 2025

**Web References**:
https://www.oncotarget.com/archive/v16/

**Doi Referans**:
http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.28715

**Resim Credits**:
© 2025 Carneiro et al. Bu çalışma, Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0) kapsamında açık erişimli olarak yayımlanmıştır.

**Anahtar Kelimeler**: kanser, HPV, yüksek dereceli intraepitelyal lezyon, immün kaçış, PD-L1, FOXP3