Tyrosin Kinaz ve PD-1 İnhibitörlerinin Karaciğer Kanseri Tedavisindeki Rolü

Günümüzde hepatosellüler karsinom (HCC), dünya çapında en sık rastlanan karaciğer kanseri türlerinden biri olarak, cerrahi müdahaleden sonra yüksek nüks oranlarıyla hastalar için ciddi sorunlar teşkil etmektedir. Özellikle cerrahi sonrası tekrarlayan, yeniden çıkarılamayan (resekte edilemeyen) tümörler için etkili tedavi seçeneklerinin bulunmaması, karaciğer kanseri alanında acil tıbbi ihtiyaçların öncelikli konusunu oluşturmaktadır. Son dönemde yapılan yenilikçi bir araştırma, tyrosine kinase inhibitörleri (TKI’lar) ve programlanmış hücre ölümü proteini-1 (PD-1) inhibitörlerinin, karaciğer arter yoluyla verilen kemoterapi (HAIC) veya transarteriyel kemoembolizasyon (TACE) yöntemleriyle kombine edilmesinin, tekrarlayan rezekte edilemeyen hepatosellüler karsinom hastalarında hem etkinlik hem de güvenlilik açısından üstün sonuçlar verdiğini ortaya koydu.

Karaciğer kanserinin tekrar etmesi, cerrahi tedavi sonrasında yaygın bir problem olmakla birlikte, nükslerin çoğu cerrahi olarak yeniden çıkarılamayacak konumda ortaya çıkmaktadır. Bu durum hastaların yaşam kalitesini büyük ölçüde düşürmekte ve hastalığın ilerlemesini durdurmak adına yeni ve etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesini gerektirmektedir. TACE ve HAIC gibi lokal tedavi yaklaşımları, hedefe yönelik kemoterapi veya embolizasyon uygulayarak tümör gelişimini engellemeyi hedefleyen önemli yöntemler olsa da, standart nüks HCC tedavi protokolleri hâlâ netlik kazanmamıştır. İşte bu noktada, sistemik tedavi seçenekleriyle lokal tedavi yöntemlerinin kombinasyonu klinik ilgi odağı haline gelmiştir.

Araştırmanın retrospektif analizinde, cerrahi sonrası nüks etmiş ve rezekte edilemeyen 83 HCC hastası incelenmiştir. Hastalar tedavi yaklaşımlarına göre üç gruba ayrılmıştır: HAIC ile birlikte TKI ve PD-1 inhibitörleri verilen HTP grubu, TACE ile TKI ve PD-1 inhibitörlerinin kombine edildiği TTP grubu ve sadece TACE uygulanan kontrol grubu. Bu üçlü yapı, tedavi etkinliği ve güvenliği bakımından kapsamlı karşılaştırmalar yapılmasına olanak sağlamıştır. Özellikle HAIC ve TACE, karaciğer arterine verilen kimyasal ajanlar yoluyla tümöre maksimum yerel etki sağlarken, sistemik yan etkileri minimize eden yaklaşımlar olarak bilinir.

Tyrosine kinase inhibitörleri, kanser hücrelerindeki anjiyogenez ve proliferasyon yollarını hedef alırken, PD-1 inhibitörleri ise immün kontrol noktalarını bloke ederek T hücrelerinin tümör hücrelerini tanıma ve yok etme kapasitesini güçlendirmektedir. Bu nedenle, HAIC ve TACE gibi yerel kemoterapi yöntemleri ile TKI ve PD-1 inhibitörlerinin birlikte kullanılması, tümör büyümesini çok yönlü olarak engelleyen yenilikçi bir multimodal terapi stratejisi olarak öne çıkmaktadır.

Araştırmanın birincil ölçütü, hastaların hastalık ilerlemesinden bağımsız kalma süresi (progression-free survival, PFS) olarak belirlenmiş ve kombinasyon tedavisi alan hastalarda anlamlı derecede daha uzun süreler elde edilmiştir. HTP grubunda medyan PFS 13,7 ay olarak bulunurken, TTP grubunda bu süre 9,2 ay, TACE tek başına uygulanan kontrol grubunda ise sadece 2,5 ay şeklindedir. Bu sonuçlar, TKİ ve PD-1 inhibitörlerinin HAIC veya TACE ile birlikte kullanılmasının hastalığın ilerleyişini geciktirdiğini göstermektedir.

Hastalardaki tümör yanıtları, modifiye solid organ tümörleri yanıt değerlendirme kriteri (mRECIST) ile detaylıca incelenmiştir. Bu değerlendirmeye göre, hastalık kontrol oranı (disease control rate, DCR) HTP grubunda %89,7 ile en yüksek seviyeye ulaşırken TTP grubunda %75, kontrol grubunda ise %50 olarak kaydedilmiştir. Ayrıca, objektif yanıt oranı (objective response rate, ORR) HTP grubunda %44,8, TTP grubunda %35, kontrol grubunda ise yalnızca %14,7 olmuştur. Bu veriler, kombinasyon tedavilerinin bilinen lokal yöntemlere göre çok daha yüksek oranda tümör küçülmesine sebep olduğunu göstermektedir.

Özellikle tam yanıt (complete response, CR) oranı sadece HTP grubunda %17,2 olarak tespit edilmiş ve TTP ile TACE gruplarında tam yanıt saptanmamıştır. Bu veriler, HAIC’nin TKI ve PD-1 inhibitörleri ile birleştiğinde, bazı hastalarda hastalığın klinik olarak tamamen ortadan kalkabileceği bir antitümör etkinlik potansiyeli taşıdığını işaret etmektedir. Böylece, bu multimodal kombinasyon HCC tedavisinde çığır açan bir potansiyel sunmaktadır.

Tedavi güvenliliği açısından değerlendirildiğinde, HTP ve TTP gruplarında ciddi yan etki bildirilmemesi dikkat çekici bir bulgudur. Bu durum, ileri evre karaciğer kanseri hastalarının çoğunlukla kısıtlı karaciğer rezervine sahip olmaları ve genel sağlık durumlarındaki zorluk göz önüne alındığında, tedavi yöntemlerinin tolere edilebilirliğinin yüksek olduğunu göstermektedir. Ayrıca, sistemik immünoterapi ve hedefe yönelik tedavi ajanlarının lokal kemoterapiyle birlikte kullanılması klinik uygulamalarda güvenle sürdürülebileceğini desteklemektedir.

Tedavi mekankizması açısından bakıldığında, TKI’ların tümör anjiyogenezini bloke ederek tümör beslenmesini kısıtladığı, PD-1 inhibitörlerinin ise immün sistemi tümör hücrelerini tanımaya ve yok etmeye teşvik ettiği bilinmektedir. HAIC ve TACE ise direkt olarak tümör hücrelerine kemoterapi verilmesini sağlayarak lokal nekroza yol açmakta, tümör mikroçevresinde bağışıklık düzenleyici değişiklikler yaratmaktadır. Bu çok katmanlı etki kombinasyonu, tek başına uygulanan tedavilerle üstesinden gelinemeyen direnç mekanizmalarını kırmaktadır.

Söz konusu çalışma, sadece yaşam sürelerine yönelik istatistiklerin ötesinde, kişiye özel kanser tedavisinin gelişimine katkı sağlamaktadır. Sistemik immünoterapi ve hedefe yönelik ajanların lokal intra-arteriyel kemoterapi ile entegre edilmesi, HCC tedavisinde yeni bir paradigmaya işaret etmekte ve hastaların tedavi yanıtlarını optimize etmek üzere biyobelirteçlerin keşfi ve kullanımı için fırsatlar sunmaktadır. Hastaların hangi kombinasyonlardan en iyi şekilde yararlanabileceğinin belirlenmesi, gelecekteki klinik çalışmalarda önem kazanacaktır.

Araştırmanın retrospektif ve nispeten sınırlı hasta sayılı olması, sonuçların genellenebilirliği açısından değerlendirilmesi gereken kısıtlılıklardan biridir. Yine de elde edilen klinik veriler, prospektif, randomize kontrollü çalışmaların yapılması için güçlü bir gerekçe oluşturmaktadır. Özellikle cerrahi sonrası nüks eden ve tedaviye dirençli hastalarda mutlak yanıtların elde edilmesi, uzun süreli remisyonlar ve genel sağkalımın artırılması açısından umut vadetmektedir.

Özetle, HAIC veya TACE ile birlikte tyrosine kinase inhibitörleri ve PD-1 inhibitörlerinin kombine edilmesi, tekrarlayan ve çıkarılamayan hepatosellüler karsinom hastalarında hem etkinlik hem de güvenlik açısından TACE monoterapisinden anlamlı derecede üstün bulunmuştur. HAIC bazlı kombinasyonlar ise tam yanıt oranlarında diğer tedavilerden açık ara önde olmakta ve böylece tedavi alanındaki yeni umut kapılarını aralamaktadır. Karaciğer kanserinin tedavisinde moleküler hedefleme, immünoterapi ve lokal girişimlerin bir araya gelmesi ile hastaların yaşam kalitesi ve prognozu iyileştirilebilir.

İleri çalışmalarda, tedavi cevabındaki heterojenliği belirleyen moleküler mekanizmaların aydınlatılması, dozaj optimizasyonunun yapılması ve uzun dönem sağkalım analizlerinin gerçekleştirilmesi gerekmektedir. Ayrıca, gelişmiş görüntüleme teknikleri ve sıvı biyopsi yaklaşımlarının kullanılmasıyla tedavi yanıtlarının erken dönemde tespiti ve nüksün zamanında değerlendirilmesi mümkün olabilir. Çok disiplinli yaklaşımlar ve klinik iş birlikleri, bu yenilikçi tedavi stratejilerinin standart klinik uygulamalara dönüşümünü hızlandıracaktır.

Hepatosellüler karsinom tedavisinde kişiselleştirilmiş tıp, immünoterapi ve lokal kemoterapi yöntemlerinin birleşimi, tedavi yaklaşımlarında devrim yaratmaktadır. Son yapılan bu çalışma, rezekte edilemeyen tekrarlayan HCC’li hastalar için etkinliği kanıtlanmış yeni kombinasyonların öncüsü olarak karşımıza çıkmakta ve hastalar için umut dolu yeni sayfalar açmaktadır.

Araştırma Konusu: Tyrosine kinase inhibitörleri ve programlanmış hücre ölümü proteini-1 inhibitörlerinin, hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) veya transarterial chemoembolization (TACE) ile kombine edilmesinin, tekrarlayan rezekte edilemeyen hepatosellüler karsinomdaki etkinlik ve güvenliği.

Makale Başlığı: The safety and efficacy of tyrosine kinase inhibitors and programmed cell death protein-1 inhibitors combined with HAIC/TACE in the treatment of recurrent unresectable hepatocellular carcinoma.

Web References: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14185-x

Doi Referans: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14185-x

Resim Credits: Scienmag.com

Anahtar Kelimeler: hepatosellüler karsinom, tyrosine kinase inhibitörleri, PD-1 inhibitörleri, HAIC, TACE, tekrarlayan karaciğer kanseri, unresectable HCC, immünoterapi, hedefe yönelik tedavi, lokal kemoterapi, progresyonsuz sağkalım, tümör yanıt oranı, kombinasyon tedavisi