miR-23/24/27 Kümesi Meme Kanserinde GSK3β’yi Hedef Alır

Türkçe Onkoloji Haber Sitesi İçin Özel Haber

Son yıllarda meme kanserinin moleküler temellerini anlamaya yönelik yapılan araştırmalar, bu hastalıkla mücadelede önemli ilerlemeler sağladı. Gupta ve çalışma arkadaşlarının BMC Cancer’da yayımladığı yeni bir çalışma, miR-23a, miR-27a ve miR-24-2 mikroRNA’larının meme kanseri gelişimi ve progresyonundaki rollerini detaylı biçimde ortaya koydu. Bu üçlü mikroRNA kümesinin, özellikle GSK3β (glikojen sentaz kinaz 3 beta) geni üzerinden tümör büyümesi ile metastaz süreçlerini nasıl etkilediğini ortaya koyan araştırma, meme kanseri tedavisinde yeni hedefler sunuyor. Söz konusu inceleme, kanser biyolojisinde mikroRNA’ların çok boyutlu rolünü daha iyi anlamamıza imkan tanıyor.

Meme kanseri, dünya çapında kadınlarda en sık rastlanan kanser türlerinden biri olarak yüksek mortalite oranlarına sahiptir. Hastalığın tedavisinde kullanılan kemoterapi, radyoterapi ve hormonal tedavi gibi yöntemler oldukça etkili olsa da, tümör heterojenitesi ve tedaviye dirençli alt tiplerin varlığı halen ciddi sorunlar yaratmaya devam ediyor. Bu zorluklara karşı, son yıllarda hücre içi sinyal yollarını düzenleyen küçük RNA molekülleri olan mikroRNA’lar aday hedefler olarak dikkat çekmekte. Bu bağlamda, Gupta ve ekibinin çalışması, bu küçük RNA’ların rolünü detaylandırarak meme kanseri tedavisine ışık tutuyor.

MiR-23a, miR-27a ve miR-24-2, genomda aynı küme içinde yer alan ve birlikte transkribe edilen mikroRNA’lardır. Araştırmacılar, gelişmiş biyoinformatik analizlerle bu kümenin ortak hedef genlerini belirledi. Elde edilen verilerde GSK3β, özellikle ön plana çıktı. GSK3β, hücre proliferasyonu ve migrasyonunda kritik öneme sahip Wnt/β-katenin yolunda yer almasının yanı sıra pek çok kanser türünde önemli roller üstlenir. Bu nedenle GSK3β’nin mikroRNA’lar tarafından nasıl düzenlendiğinin anlaşılması, tümör biyolojisini çözmede kritik bir adım oldu.

Çalışma kapsamında, 26 hastaya ait meme tümör dokuları ile çevresindeki normal dokular incelendi ve miR-23a, miR-27a ve miR-24-2’nin tümörlerde belirgin şekilde azaldığı saptandı. Bu bulgu, mikroRNA kümesinin normalde tümördeki onkogen aktivitesini baskılayıcı rolü olduğunu, bu baskının kaybının ise tümör ilerlemesini kolaylaştırdığını gösterdi. Ayrıca MCF7 ve MDA-MB-231 gibi meme kanseri hücre hatları kullanılarak elde edilen bulgular bu mikroRNA’ların işlevselliğini destekledi.

Moleküler düzeyde yapılan dual-luciferase rapor analizleri, miR-23a ve miR-24-2’nin doğrudan GSK3β mRNA’sının 3’UTR bölgesine bağlandığını ve böylece bu genin ekspresyonunu kontrol ettiklerini doğruladı. Öte yandan miR-27a’nın ise GSK3β’nin ötesinde pek çok diğer onkojenik sinyal yolunu etkilediği gözlendi. Böylece bu mikroRNA kümesinin tümör davranışı üzerine çok katmanlı ve karmaşık etkileri olduğu anlaşıldı.

Fonksiyonel testlerde, miR-23a, miR-27a ve miR-24-2’nin seviyesi artırıldığında hücrelerin epitel-mesenkimal dönüşüm (EMT) sürecini ve dolayısıyla hücrelerin invazyon yeteneklerinin azaldığı gözlendi. EMT, kanser hücrelerinin metastaz yapabilmesi için kritik bir süreçtir. Bunun yanında hücre döngüsü analizleri, mikroRNA’ların hücre bölünmesini düzenleyerek tümör büyümesini yavaşlatıcı etkilerinin olduğunu ortaya koydu.

Araştırma ayrıca miR-23a/27a/24-2’nin düzenlediği sinyal yolları arasında ERK ve Wnt/β-katenin yolaklarına da dikkat çekti. Bu yollar, tümör hücrelerinin hayatta kalması, çoğalması ve yayılması için elzemdir. MikroRNA kümesi GSK3β’yi hedefleyerek bu sinyalleme ağlarını aksatmakta ve kanser hücrelerinin malign faaliyetlerini engellemektedir. Bu bulgular, potansiyel yeni tedavi stratejileri için önemli ipuçları sunmaktadır.

Klinik veri analizlerinde ise SP1 ve NCOA1 genlerinin düşük ekspresyonunun kötü hastalık prognozu ile ilişkili olduğu gösterildi. İlginç olan, GSK3β’nin yüksek seviyesi ise hastaların sağ kalım süresini olumsuz etkiliyor. Bu durum, bu moleküllerin tümör mikroçevresinde birbirine zıt ve karmaşık roller üstlendiğini işaret etmektedir. Böylelikle tedavi yaklaşımlarında moleküler bağlamın dikkate alınması gerekliliği bir kez daha vurgulanıyor.

Çalışma, her mikroRNA’nın cluster içinde farklı ve spesifik işlevlere sahip olduğuna dikkat çekerek, bu mikroRNA’ların kolektif değil, bireysel bazda ele alınmasının önemini ortaya koydu. Bu bilgi, hedefe yönelik tedavilerde yan etkileri azaltmak ve daha etkili sonuçlar almak adına büyük önem taşımaktadır. Böylece mikrodüzeyde kişiselleştirilmiş tedavi fırsatları gündeme gelmektedir.

GSK3β’nin kanser dışındaki rolleri de göz önüne alındığında; metabolizma, nörodejeneratif hastalıklar ve inflamasyon gibi alanlarda da bu araştırmanın etkileri olabilir. Meme kanserine odaklanan bu çalışma, biyomedikal araştırmaların sınırlarını aşarak farklı disiplinlerde yeni fikirler ve tedavi seçenekleri sunabilir.

Araştırmacılar gelişmiş hesaplamalı analizlerle moleküler biyoloji deney tekniklerini birleştirmiş, bunun yanında klinik veri değerlendirmelerini de dahil ederek çok yönlü bir çalışma ortaya koymuştur. Bu bütüncül yaklaşım, kanser biyolojisinin karmaşık yapısının anlaşılması adına örnek teşkil etmektedir ve ilerleyen çalışmalar için standart olarak gösterilebilir.

Sonuç olarak Gupta ve ekibinin çalışması, meme kanserinin moleküler mekanizmalarının anlaşılmasında önemli bir dönüm noktasıdır. MikroRNA tabanlı tanı ve tedavi yaklaşımlarının geleceğini şekillendiren bu araştırma, kanserle mücadelede daha etkili ve özel yöntemlerin geliştirilmesini sağlayacaktır. Böylece, dirençli ve agresif meme kanseri hastalarında bile umut vadeden bir bilimsel gelişme olarak öne çıkmaktadır.

Bilim insanlarının bu mikroRNA’ların işlevini detaylıca çözmesi, hedefe yönelik ve kişiye özel tedavi stratejilerinin kapılarını aralamaktadır. Meme kanserinde yenilikçi tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi açısından temel sağlayan bu çalışma, hem hücresel süreçlerin hem de hasta sağkalımının iyileştirilmesinde önemli adımlar atılması için bir rehber görevindedir.

—

Araştırma Konusu:
Meme kanseri moleküler mekanizmalarının mikroRNA kümesi miR-23a/27a/24-2 ve GSK3β ile ilişkili sinyal yolları üzerinden düzenlenmesi.

Makale Başlığı:
Targeting GSK3β and signaling pathways in breast cancer: role of individual members of miR-23/24/27 cluster

Haberin Yayın Tarihi:
2025

Web References:
https://doi.org/10.1186

Doi Referans:
10.1186/s12885-025-0737-x

Anahtar Kelimeler:
meme kanseri, mikroRNA, miR-23a, miR-27a, miR-24-2, GSK3β, Wnt/β-katenin, ERK sinyal yolu, epitel-mesenkimal dönüşüm, tümör progresyonu, metastaz, hastalık prognozu, hedefe yönelik terapi