Oksitleyici Bileşiklerin Melanom Hücreleri Üzerindeki Etkisi İncelendi

Melanom, cilt kanserleri arasında en agresif ve ölümcül türlerden biri olarak kabul edilmekte olup, özellikle hızlı metastaz yapma potansiyeliyle dikkat çekmektedir. Melanom, diğer cilt kanserlerine kıyasla daha az görülürken, yüksek mortalite oranı nedeniyle tıbbi araştırmalar ve yenilikçi tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Bu hastalığın başlıca çevresel risk faktörü, uzun süreli ultraviyole (UV) radyasyonuna maruz kalmadır. Güneş ışınları, cilt hücrelerinde foto-oksidasyon adı verilen bir süreç aracılığıyla oksidatif stres ve inflamatuar reaksiyonların artmasına neden olarak kanserleşme sürecini hızlandırmaktadır.

Foto-biyolojik mekanizmalar, hem UV ışınlarının oluşturduğu riskleri hem de ışık maruziyetinin terapötik potansiyelini anlamada kritik öneme sahiptir. Ciltte doğal olarak bulunan fotosensitizan moleküller, UV ve görünür ışığın enerjisini alarak bunu reaktif kimyasal türlere dönüştürebilirler. Bu moleküller arasında yer alan reaktif oksijen türleri (ROS), serbest radikaller ve singlet oksijen gibi yüksek reaktiviteye sahip oksidanlar, hücre zarındaki lipid ve proteinlere zarar verebilmekte, bu da hücresel fonksiyonların bozulmasına yol açmaktadır. Bu oksidatif etkilerin hem kanserin başlatıcısı olabilmesi hem de fotodinamik terapi (PDT) gibi yöntemlerde kanserli hücrelerin seçici olarak yok edilmesinde kullanılması, tedavi yaklaşımlarında önemli bir ikilem teşkil eder.

Brezilya’nın São Paulo Üniversitesi’nde bulunan Kırmızıoks süreçleri araştırma merkezi Redoxoma tarafından yapılan son çalışmalar, melanom ile mücadelede sterol oksidasyon ürünlerinin redoks biyolojisini kullanarak umut verici sonuçlar ortaya koydu. Profesör Sayuri Miyamoto liderliğindeki ekip, ergosterol ve 7-dehidrokolesterol (7-DHC) gibi önemli membran sterollerinin oksidatif modifikasyonları ve fotodinamik terapi ile aktive edilerek melanom hücrelerinde sitotoksik etki oluşturma kapasitesini araştırdı. Steroller, biyolojik membranlarda yapısal bütünlüğü ve işlevselliği sağlayan lipidlerdir; bu yapılarındaki değişiklikler hücre yaşamı üzerinde derin etkiler yaratır.

Çalışmada, bu sterollerin foto-oksidasyonu sonucu meydana gelen endoperoksitler – moleküler yapılarında peroksit köprüsü barındıran okside ürünler – detaylı olarak incelendi. Endoperoksitlerin, özellikle singlet oksijen aracılı (tip II) oksidasyon reaksiyonları sonucunda, stabil ve biyolojik açıdan aktif yapılar oldukları ve melanom hücre zarlarını bozarak hücre ölümünü tetikledikleri gözlemlendi. Ergosterol ve 7-DHC’den üretilen endoperoksitlerin, okside olmayan öncüllerine kıyasla çok daha yüksek sitotoksisite sergilemesi, bu bileşiklerin fotodinamik terapi yaklaşımlarında güçlü adaylar olduğunu göstermektedir.

Hücre zarlarının yapısı ve kırılganlığı üzerine foto-oksidasyonun etkilerinin mekanistik temellerinin anlaşılması bu araştırmanın merkezinde yer aldı. Membranlar, esas olarak fosfolipit çift tabakası ve sterollerden oluşan dinamik, karmaşık yapılardır. Steroller, membran akışkanlığını, geçirgenliğini ve oksidatif hasara karşı dayanıklılığını düzenler. Foto-oksidasyonun tip I ve tip II olmak üzere iki ana yolu bulunur. Tip I reaksiyonları radikal türleri (süperoksit anyonlar, hidroperoksil radikalleri) üretirken, tip II reaksiyonları doğrudan lipitleri oksitleyen yüksek reaktiflikteki singlet oksijeni oluşturur.

Çalışmanın dikkat çeken sonuçlarından biri, sterollerin oksidatif mekanizmalara karşı gösterdiği farklı koruyucu yetenekler oldu. Tip I radikal mekanizmasına karşı ergosterol ve 7-DHC, membran koruyucu özelliği açısından üstün performans gösterirken; tip II reaksiyonlarına karşı ise kolesterol daha etkin bir koruyucu görev üstlendi. Kolesterolün membran içindeki düzenleyici ve organize edici rolü, singlet oksijenin savunmasız doymamış lipitlere ulaşmasını engellemesi sayesinde, bu bağlamda içsel bir antioksidan görevi görmektedir. Bu farklılıklar, membran bileşimi ile foto-oksidatif hasara duyarlılık arasındaki karmaşık dengenin altını çizer.

Steroller, membranları oksidatif hasardan korumasına rağmen, oksidasyon süreçleri sonucunda oluşan ürünler, membran bütünlüğünü bozabilir. Ergosterol ve 7-DHC’den oluşan endoperoksitlerin, bu oksidasyon reaksiyonları içinde hem en stabil hem de biyolojik olarak en etkili ürünler olduğu belirlendi. Daha önceki çalışmalar, 7-DHC’nin lipit peroksidasyonuna bağlı demir kaynaklı hücre ölümü ferroptozu azaltan antioksidan etkisini ortaya koymuş, ancak bu koruyucu fonksiyonların sterol oksidasyonu ve biyolojik olarak aktif ürünlerin oluşumu pahasına gerçekleştiği anlaşılmıştı. Bu durum, hücre yaşamı ile ölümünün birbirine bağlı karmaşık bir ağı yansıtır.

Ergosterol, esas olarak mayasalarda bulunan ancak yapısal olarak 7-DHC’ye benzer olan bir sterol çeşididir ve oksidatif membran hasarındaki rolü daha önce sınırlı çalışılmıştır. Redoxoma ekibi, ergosterolün davranışını memeli sterolleriyle karşılaştırarak bu alandaki bilgi boşluğunu doldurdu. Çalışma, ergosterol oksidasyonunun endoperoksit oluşumuyla sonuçlandığını ve bunun membran dinamikleri ile melanom hücrelerinin hassasiyeti üzerinde anlamlı etkileri olduğunu netleştirdi ve daha önceki çelişkili bulguları aydınlattı.

Araştırma kapsamında A375 melanom hücre hattında steroller ve bunların endoperoksit formları üzerindeki sitotoksik etkiler laboratuvar ortamında fotodinamik terapi koşullarında test edildi. Tip I ve tip II oksidatif reaksiyonları simüle edilen deneylerde, singlet oksijen kaynaklı endoperoksitlerle muamele edilen melanom hücrelerinde hücre canlılığı anlamlı biçimde azaldı. Bu sonuç, okside sterol ürünlerinin melanom tedavisinde yardımcı ajan veya doğrudan tedavi edici rol üretebilecekleri fikrini güçlendirmiştir.

Gelecekteki çalışmalarda araştırmacılar, endoperoksit konsantrasyonu ve uygulanan radyasyon dozunun tedavi etkinliği ile güvenlik profili üzerindeki etkilerini detaylı şekilde analiz etmeyi planlamaktadır. Bu tür sistematik çalışmalar, biyokimyasal verilerin klinik uygulanabilir fotodinamik terapilere dönüşmesini sağlayarak, melanom hastalarına yönelik daha hedeflenmiş ve invazif olmayan tedavi seçeneklerinin geliştirilmesine katkı sunacaktır. Mevcut klinik uygulamalarda cerrahi müdahale ve agresif kemoterapi hala baskın olmakla birlikte, yeni tedavi alternatiflerine olan ihtiyaç büyüktür.

Bu öncü araştırma, Brezilya’nın önde gelen bilimsel destek kuruluşu São Paulo Araştırma Vakfı (FAPESP) tarafından finanse edilmiştir. FAPESP, bilimsel araştırmaların kalitesini artırmak ve uluslararası iş birliklerini desteklemek misyonuyla sağlık alanındaki küresel meydan okumaların üstesinden gelmeye yönelik çalışmalara önem vermektedir. Redoxoma’da yürütülen bu çalışma, vakfın hem bölgesel hem de uluslararası düzeyde bilimsel mükemmeliyet hedeflerinin güzel bir örneğidir.

Sonuç olarak; lipid oksidasyonu, membran biyokimyası ve klinik onkoloji alanlarının kesişiminde ortaya çıkan bu araştırma, sterol foto-oksidasyonunun mekanistik anlaşılması yoluyla melanomda fotodinamik terapilerin geliştirilmesi için yeni perspektifler sunmaktadır. Hücre yaşamı ve ölümü arasındaki oksidatif süreçlerin karmaşık dengesini aydınlatan bulgular, redoks biyokimyasının seçicilik ve yan etkiler açısından iyileştirilmiş, nesil atlatan kanser tedavi yaklaşımlarının tasarlanmasında taşıdığı önemi göstermektedir.

—

**Araştırma Konusu**: Redoks biyolojisi, sterol oksidasyonu ve melanom hücrelerinde fotodinamik terapi

**Makale Başlığı**: Comparative study of ergosterol and 7-dehydrocholesterol and their endoperoxides: Generation, identification, and impact in phospholipid membranes and melanoma cells

**Haberin Yayın Tarihi**: 21 Ocak 2025

**Web References**:
https://bv.fapesp.br/en/auxilios/58576
https://redoxoma.iq.usp.br/?hl=en
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/php.14059

**Doi Referans**: 10.1111/php.14059

**Resim Credits**: Redoxoma

**Anahtar Kelimeler**: Melanom hücreleri, Hücre terapileri, Steroller, Ultraviyole radyasyon, Redoks reaksiyonları, Cilt hücreleri