Tislelizumab ve Kombinasyon Tedavisi, Lenvatinib Sonrası Monoterapiden Üstün Performans Gösterdi

İleri Evre Hepatoselüler Karsinomda Lenvatinib Sonrası Tislelizumab ve Lenvatinib Kombinasyonunun Tek Başına Tislelizumab Tedavisine Üstünlüğü

Hepatoselüler karsinom (HCC), özellikle ileri evrelerde, yüksek mortalite oranları ve kısıtlı tedavi seçenekleri ile onkoloji alanında zorlu bir hastalık olmaya devam ediyor. İlk basamak tedavisi olarak kullanılan lenvatinib, anti-anjiyogenik etki mekanizmasıyla tümör gelişiminin önlenmesine destek sağlarken, tedaviye direnç gelişmesi veya başarısızlık gibi durumlar kaçınılmaz oluyor. Bu bağlamda, lenvatinib tedavisinin başarısız olduğu hastalarda etkin ikinci basamak seçeneklerin belirlenmesi kritik önem taşıyor. Son yıllarda, PD-1 inhibitörü olarak immün kontrol noktası baskılayıcı ajanlar olan tislelizumab, HCC tedavisinde umut vadeden ajanlardan biri olarak ön plana çıkmaktadır.

2019-2023 yılları arasında tek merkezde gerçekleştirilen retrospektif bu çalışma, lenvatinib tedavisi sonrası progresyon gösteren ileri evre BCLC C sınıfı HCC hastalarını değerlendirdi. Çalışmada, hastalar iki gruba ayrıldı: lenvatinib ve tislelizab kombinasyon tedavisi (TL grubu) alanlar ile sadece tislelizumab monoterapisi (T grubu) uygulananlar. Birincil sonlanım noktaları olarak genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) analiz edilirken, ikincil olarak objektif tümör yanıtları ve güvenlik profilleri incelendi.

Sonuçlar, kombinasyon tedavisinin progresyonsuz sağkalımı anlamlı ölçüde uzattığını ortaya koydu. TL grubunda medyan PFS 6.8 ay iken, T grubunda 4.5 ay olarak kaydedildi (p=0.003). Benzer şekilde genel sağkalımda da anlamlı bir avantaj görüldü; kombinasyon tedavisi alan hastalar 14.0 ay, tek başına monosayabilenler ise 10.4 ay yaşayabildi (p=0.012). Bu veriler, lenvatinib direncinin ortaya çıkmasına rağmen, tedavinin devam ettirilmesinin PD-1 inhibitörü ile kullanıldığında sinerjik fayda sağlayabileceği fikrini destekliyor.

Tümör yanıt oranları bakımından, TL grubunda %20’lik objektif yanıt oranı, monoterapide %7.7 oranıyla kıyaslandı; ancak bu fark istatistiksel anlamlılık kazanmadı (p=0.202). Hastalık kontrol oranı açısından da %64’e karşı %53.8 gözlemlenmesine rağmen, bu farkın anlamlılık düzeyi bulunamadı (p=0.461). Bu sonuçlar, tümör biyolojisi ile immün yanıt dinamiklerinin karmaşıklığını ortaya koyarken, daha geniş hasta grupları ve biyobelirteç çalışmaları gerekliliğine işaret ediyor.

Özellikle karaciğer fonksiyonunun tedavi sonuçları üzerindeki etkisi dikkat çekiciydi. Child–Pugh değerlendirmesine göre iyi karaciğer rezervi bulunan (Child–Pugh A) hastalar, kombinasyon tedavisinden daha belirgin fayda gördü. Bu grup TL ile ortalama 14.0 ay, monoterapi ile ise 12.0 ay sağkalım elde etti (p=0.013). Buna karşılık, Child–Pugh B sınıfında olan hastalarda anlamlı bir sağkalım avantajı sağlanamadı. Bu durum, karaciğer fonksiyonunun tedavi etkinliği ve hastanın tolere edebilirliği açısından kritik bir parametre olduğunu gösterdi.

Ölçülen prognostik faktörler arasında, kötü karaciğer fonksiyonu (Child-Pugh B durumu) ve monoterapi reçetesi, genel sağkalım için bağımsız olumsuz belirleyiciler olarak tespit edildi. Ancak progresyonsuz sağkalım açısından sadece monoterapinin negatif etkisi saptanırken, karaciğer fonksiyonunun ilerleyen dönemde hastalık kontrolü üzerinde belirgin etkisi olmadığı gözlendi. Bu durum, immün kontrol noktası inhibitörü ile lenvatinib kombinasyonunun, karaciğer yetersizliğinin hastalık ilerlemesi üzerine olan olumsuz etkisini kısmen azaltabildiği ancak sağkalımı tam anlamıyla iyileştiremediğini düşündürmektedir.

Tedavi güvenliği açısından iki grup arasında önemli bir fark bulunmadı. Kombinasyon tedavisinde en sık bildirilen yan etkiler arasında el-ayak deri reaksiyonları (%32), hipertansiyon (%28), ishal (%32) ve hipotiroidizm (%20) yer aldı. Yaklaşık her dört hastadan biri grade 3 veya daha yüksek şiddette yan etki yaşadı; bununla birlikte bu yüksek dereceli reaksiyonlar genellikle yönetilebilir olup tedavi devamlılığına önemli ölçüde engel olmadı. Bu bulgu, karaciğer yetersizliği bulunan ileri evre HCC hastalarında kombinasyon yaklaşımının tolere edilebilirliğini desteklemektedir.

Söz konusu lenvatinib’in anti-anjiyogenik etkisi ile PD-1 baskılayıcının immün modülasyonu arasındaki sinerjist etkileşim, tümör mikroçevresinde anjiyogenez üzerindeki baskıyı sürdürüp, T hücresi infiltrasyonunu ve sitotoksik yanıtı artırarak tümör kontrolünü güçlendirmektedir. Bu multifaktöriyel mekanizma, immün direncin aşılması yönünde kombinasyon tedavilerinin önemini ortaya koymakta ve hepatoselüler karsinomun tedavisinde yeni stratejilerin yolunu açmaktadır.

Çalışmanın gerçek dünya koşullarında, klinik pratikte çeşitli hasta heterojenliği ve komorbiditeler dikkate alınarak yürütülmesi, bulguların kontrollü klinik deneylerin kısıtlılıklarının ötesinde uygulanabilirliğini güçlendirmektedir. Bununla birlikte retrospektif ve tek merkezli tasarım, genellenebilirlik konusundaki sınırlılıkları beraberinde getirmekte olup, ileriye dönük, çok merkezli kohort çalışmalarla doğrulanması önerilmektedir.

Elde edilen bulgular, HCC tedavisinde karaciğer fonksiyonunun etkin tedavi seçimi açısından kritik bir yol gösterici olduğunu vurgulamaktadır. İyi karaciğer rezervi olan hastalarda lenvatinib ve tislelizumab kombinasyonu, tekil immün terapiye kıyasla anlamlı prognoz iyileşmeleri ve hastalık ilerlemesinin geciktirilmesini sağlamaktadır. Bu durum, kişiselleştirilmiş tedavi anlayışını pekiştirerek, klinisyenler için değerli bir seçenek sunmaktadır.

Gelecekte, kombinasyon tedavilerine yanıt verebilecek hasta alt gruplarını daha isabetli belirleyebilmek adına spesifik biyobelirteçlerin bulunması kritik önem taşımaktadır. Ayrıca optimal dozajlar, tedavi aralıkları ve lokal tedavi yöntemleri ile kombine uygulamaların incelenmesi, tedavi başarısını artırmak ve standart bakım protokollerini geliştirmek adına gereklidir.

Sonuç olarak, lenvatinib tedavisinin yetersiz kaldığı ileri evre BCLC C hepatoselüler karsinom hastalarında, tislelizumab ile lenvatinib kombinasyonu sağkalım avantajı sağlamakta ve güvenlik açısında tek başına tislelizumab ile karşılaştırılabilir tolerabilite göstermektedir. Karaciğer fonksiyonunun hastane yönetimindeki rolü bir kez daha vurgulanarak, onkoloji pratiğinde kişiye özel tedavi stratejilerinin geliştirilmesi gerektiğinin altı çizilmektedir.

Araştırma Konusu: Comparative efficacy and safety of tislelizumab plus lenvatinib versus tislelizumab monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma after lenvatinib failure
Makale Başlığı: Comparative efficacy of tislelizumab plus lenvatinib and tislelizumab alone against advanced hepatocellular carcinoma after lenvatinib failure: a real-world study
Web References: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14092-1
Doi Referans: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14092-1
Resim Credits: Scienmag.com

Anahtar Kelimeler: ileri evre hepatoselüler karsinom tedavisi, BCLC evre C hepatoselüler karsinom, çift ilaç rejimi etkinliği, immün kontrol noktası baskılayıcıları, karaciğer fonksiyonuna göre tedavi optimizasyonu, lenvatinib tedavi başarısızlığı, PD-1 inhibitörleri, kişiselleştirilmiş karaciğer kanseri tedavisi, gerçek dünya çalışmaları, ikinci basamak HCC tedavisi, tislelizumab lenvatinib kombine tedavi.