Pancreatik Kanserin Yüksek Aggresifliğinin Temel Etkeni Keşfedildi

Barcelona, 15 Nisan 2025 – Pankreas kanseri, onkolojide en ölümcül malignitelerden biri olmaya devam ediyor. Beş yıllık sağkalım oranı sadece %10 civarlarında kalıyor. Bu karamsar prognoz, yalnızca kanser hücrelerinin agresif doğasıyla değil, aynı zamanda karmaşık ve dinamik tümör mikroçevresi ile de yakından ilişkilidir. Stroma olarak bilinen bu ortam, tümör kütlesinin büyük bir kısmını temsil eder ve bağışıklık hücreleri, endotel hücreleri ve özellikle fibroblastlar gibi kanser dışı hücrelerden oluşan karmaşık bir ekstraselüler matris protein ağı içerir. Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF’ler) olarak adlandırılan bu fibroblastlar, tümör ilerlemesinin kritik kolaylaştırıcıları olarak tanınmaktadır. Tedaviye direnci yönetir ve tümör büyümesini çok yönlü etkileşimler aracılığıyla teşvik ederler. Şimdi, Hospital del Mar Araştırma Enstitüsü, IIBB-CSIC-IDIBAPS, Mayo Clinic, Instituto de Biología y Medicina Experimental (CONICET, Arjantin) ve CaixaResearch Enstitüsü’nden uluslararası bir araştırmacı grubunun öncülüğündeki çığır açan bir çalışma, fibroblast çekirdeklerinde yer alan Galectin-1 adlı proteinin daha önce tanımlanmamış bir rolünü ortaya koyarak pankreas kanserindeki stroma biyolojisine dair çarpıcı yeni bilgiler sunuyor.

Yıllardır, karbonhidrat bağlama özellikleri ile bilinen lektin ailesinin bir üyesi olan Galectin-1, stroma fibroblastları tarafından salgılanması nedeniyle tümör ilerlemesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu protein, bağışıklık kaçışı, anjiyogenez ve matris yeniden şekillendirme süreçlerini teşvik eder. Ancak, bu molekülün içsel işlevleri, özellikle fibroblast çekirdekleri içindeki işlevleri büyük ölçüde keşfedilmemişti. Yakın zamanda, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dergisinde yayınlanan bulgular, çekirdek Galectin-1’in, fibroblast aktivasyonunu yönlendiren gen ifade programları üzerinde hassas epigenetik kontrol sağladığını göstererek paradigma değişimi yaratmaktadır. Bu keşif, tümör-stromal etkileşimler üzerine yeni bir katman ekleyerek yeni terapötik yollar açmaktadır.

Hospital del Mar Araştırma Enstitüsü’nde Kanser Moleküler Hedefleri Araştırma Grubu’nun koordinatörü olan Dr. Pilar Navarro, pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) üzerindeki stromanın korkunç rolünün fibroblastların çok yönlü işlevlerine bağlı olduğunu açıklamaktadır. Bu hücreler, yalnızca tümör hücresi hayatta kalmasını ve proliferasyonunu artıran faktörler salgılamakla kalmaz, aynı zamanda ilaç iletimini engelleyen fiziksel bir bariyer oluştururlar. Önemli bir şekilde, fibroblastların Galectin-1 salgılaması, bu kötü niyetli özelliklere katkıda bulunduğu bilinmektedir. “Araştırmamız, Galectin-1’in yalnızca tümör mikroçevresine salınmadığını, aynı zamanda stromal fibroblastların çekirdeklerinde yerleşik olduğunu ve burada gen ekspresyonunu düzenleyici kritik bir işlev gördüğünü ortaya koyuyor” diyor Dr. Navarro, proteinin çift yönlü rollerini vurgulayarak.

Araştırma ekibi, pankreas tümör dokusu örnekleri üzerinde kapsamlı moleküler analizler gerçekleştirdi ve in situ fibroblastlarda Galectin-1’in çekirdek varlığını doğruladı. Sonrasında, mekanizma çalışmalarında kültürlenmiş insan fibroblast hatları kullanıldı ve çekirdek Galectin-1’in spesifik gen ağlarını epigenetik mekanizmalarla düzenlediği ve bunun, gen ifadesini temel DNA dizisini değiştirmeden etkilediği ortaya kondu. Özellikle, çekirdek Galectin-1’in düzenleyici kontrolü altında bulunan en önemli hedeflerden biri, %90’dan fazlasında mutasyona uğramış ve kanser hücrelerinin proliferasyonunu ve hayatta kalmasını destekleyen KRAS onkogenidir.

Fibroblastların içindeki KRAS ifadesinin düzenlenmesi, daha önce eşine rastlanmamış bir buluş olarak öne çıkmakta ve fibroblastların hücresel sinyal iletim yolları aracılığıyla tümör destekleyici fenotipler benimseyebileceğini göstermektedir. Kanser hücrelerindeki mutant KRAS ile kıyaslandığında, fibroblastlardaki KRAS normal versiyondur, fakat çekirdek Galectin-1 tarafından yukarı düzenlenmiştir. Bunun sonucunda fibroblastların tümör geliştirme sürecinde oynadığı destekleyici rol artmaktadır. Dr. Navarro, “Bu durum, fibroblastların yalnızca tümör sinyallerine yanıt vermekle kalmayıp, aynı zamanda kanserin onkojenik programlarını sürdüren bir rol oynamakta olduğunu aydınlatmaktadır” diyor.

Bu bulgular, sadece Galectin-1’in ekstraselüler etkilerini hedef almakla kalmayıp, yeni tanımlanan içsel işlevlerini de hedef alan terapötik stratejilere zemin hazırlamaktadır. Projeye dahil olan araştırmacılardan Dr. Neus Martínez-Bosch, bu noktayı vurgulayarak, “Galectin-1’i inhibe etmeye yönelik önceki girişimler, stromal hücrelerden salınan proteini bloke etmeye yönelikti. Sonuçlarımız, fibroblast-tümör etkileşimlerini etkili bir şekilde bozmak için inhibütörlerin fibroblast çekirdeğine nüfuz ederek Galectin-1’in gen düzenleyici faaliyetlerini engellemesi gerektiğini önermektedir” diyor. Bu durum, ilaç geliştirme çabalarının, stromal fibroblastlarda etkili bir şekilde çekirdek Galectin-1 aktivitesini modüle edebilecek molekülleri tanımlama zorlukları ile karşılaşacağını gösteriyor.

Nükleer Galectin-1’i hedeflemenin terapötik potansiyelini doğrulamak amacıyla, bilim insanları kültürlenmiş fibroblastlarda bu proteini ve KRAS gen ifadesini inhibe etmek için genetik ve farmakolojik yöntemler kullandılar. Elde edilen etkiler çarpıcıydı: fibroblast aktivasyonu azaldı ve tümör hücrelerindeki kötü huylu davranışları destekleme kapasitelerinde kayda değer bir düşüş gözlemlendi. Bu, Galectin-1 tarafından yönetilen içsel eksenlerin bozulmasının, pankreas kanserinin ilerlemesi için gerekli olan destekleyici stromal yanıtı zayıflatabileceği fikrini güçlü bir şekilde destekliyor.

Çalışmanın ilk yazarı Dr. Judith Vinaixa, nükleer Galectin-1’in medyatör olduğu gen ifadesi düzenlemesinin kapsamını vurgulayarak, proteinin fibroblast davranışını kontrol eden çok sayıda gen seti üzerindeki etkisini gözler önüne sermektedir. Bu çok faktörlü kontrol mekanizmaları, Galectin-1’i tümör stromasında ustaca bir düzenleyici olarak konumlandırmakta ve kanserin invazif ve ilaç direncine sahip doğasını kolaylaştıran karmaşık epigenetik manzaraları yönlendirmektedir. Galectin-1’in çeşitli rolleri, onun inhibisyonunun yalnızca fibroblast aktivasyonunu azaltmanın ötesinde, pleiotropik antitümör etkiler sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Bu bulguların tamamlayıcısı olarak, çalışmanın beraberinde yürütücülerinden Dr. Gabriel Rabinovich, Galectin-1 inhibisyonunun daha geniş etkilerini vurgulamaktadır. Fibroblast çekirdek işlevleri dışında, Galectin-1, tümör ortamında anjiyojenezi ve bağışıklık modülasyonunu da etkileyerek immünoterapilere karşı direnç mekanizmaları üzerinde rol oynar. Dolayısıyla, Galectin-1’in hem ekstraselüler hem de intrakülar aktivitelerinin birlikte bloke edilmesi, tümör büyümesini hem stromal desteği bozarak hem de bağışıklık aracılı tümör temizliğini artırarak sinerjik bir şekilde etkileyebilir. Bu çok yüzeyli yaklaşım, Galectin-1’i pankreas kanseri ile mücadelede son derece umut verici bir hedef haline getirmektedir.

Bu çalışmanın işbirlikçi doğası, Hospital del Mar’dan patoloji uzmanları ile CIBERONC’ten kanser araştırmacılarının bir araya gelmesi, pankreas kanserinin tümör mikroçevresinin karmaşıklıklarını çözmek için gereken multidisipliner çabayı vurgular. Ekipler, histolojik değerlendirme ile moleküler biyoloji ve epigenetiği entegre etme konusunda ortak uzmanlıklarını kullanarak bulguların geçerliliğini ve klinik önemini güçlendirmektedirler.

Gelecek araştırmalar, alçakgönüllü nükleer Galectin-1’i hedeflemeye yönelik ilaç keşfine odaklanacak ve fibroblastlarda etkili içsel hedefleme sağlamak için teslimat sistemlerini optimize edecektir. Ayrıca, eş zamanlı olarak Galectin-1’in ekstraselüler ve diğer tümör destekleyici yollarını hedef alan kombinasyon terapileri, pankreas kanseri için tedavi paradigmalarını devrim niteliğinde değiştirebilir. Bu yenilikçi yaklaşımlar, onkolojideki en zorlu engellerden birini aşarak koruyucu tümör stromasını parçalayabilir ve terapötik etkinliği artırabilir.

Sonuç olarak, bu çarpıcı çalışma, pankreas tümör mikroçevresindeki Galectin-1’in yeni bir nükleer işlevini öne çıkararak anlayışımızı yeniden tanımlıyor. Bulgular, stromal-tümör etkileşimlerinin biyolojik anlayışını derinleştirmenin yanı sıra, hedeflenmiş terapilerin geliştirilmesi için umut verici yeni yollar açmakta ve bugün bilinen en ölümcül kanserlerden birinden muzdarip hastalar için umut vermektedir.

Araştırma Konusu: Nükleer Galectin-1’in pankreas kanserine bağlı fibroblastlardaki işlevleri ve tümör ilerlemesindeki rolü
Makale Başlığı: Nükleer Galectin-1, pankreas kanseri stellat hücrelerinin KRAS-bağımlı aktivasyonunu teşvik eder
Haberin Yayın Tarihi: 15 Nisan 2025
Web References: https://doi.org/10.1073/pnas.2424051122
Doi Referans: 10.1073/pnas.2424051122
Resim Credits: [Gerekli bilgi verilmemiş]
Anahtar Kelimeler: Pankreas kanseri, tümör mikroçevresi, stroma, fibroblastlar, Galectin-1, nükleer proteinler, epigenetik düzenleme, KRAS geni, kanserle ilişkili fibroblastlar, tümör ilerlemesi, ilaç direnci, immünoterapi direnci