KAIST, İmmünoterapiyi Engelleyen Master Regülatörü Ortaya Çıkardı: Akciğer Kanseri Tedavisi için Yeni İmkanlar

Son yıllarda kanser tedavisinde devrim niteliğinde bir yenilik olan immün kontrol noktası inhibitörleri, çeşitli malignitelerin tedavi yaklaşımını köklü bir şekilde değiştirmiştir. Bu terapiler, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanıma ve yok etme kabiliyetini artırmak üzere tasarlanmıştır. Ancak, önemli bir engel olarak, günümüzde kanser hastalarının yalnızca %20’sinden azı bu tedavilerden fayda görmektedir. Bu durum, hastaların farklı tepkilerini karşılamaya yönelik yeni tedavi stratejilerine olan acil ihtiyacı gözler önüne sermektedir.

Kore İleri Bilim ve Teknoloji Enstitüsü (KAIST) araştırmacıları, akciğer kanseri tedavisinde dinamikleri değiştirebilecek önemli bir keşif gerçekleştirmiştir. Araştırmalarında, immün tedavinin etkinliğini engelleyen temel bir RNA bağlanma proteini olan DEAD-box helicase 54 (DDX54) keşfedilmiştir. Bu buluş, bağışıklık hücrelerinin yanıtını artırmaya yönelik yenilikçi yaklaşımların önünü açabilir ve standart tedavilere direnç gösteren tümörlerdeki tedavi yanıtını iyileştirebilir. Bu araştırmadan elde edilen teknoloji, BioRevert Inc. adlı bir fakülte girişimine transfer edilmiştir ve 2028 yılına kadar klinik denemelere başlayacak yeni bir eşlik terapisi geliştirmektedir.

KAIST Biyolojik ve Beyin Mühendisliği Bölümü’nden Profesör Kwang-Hyun Cho liderliğindeki araştırma ekibi, DDX54’ün akciğer kanseri hücrelerinin bağışıklık yanıtından kaçma kabiliyetindeki kritik rolünü açıkladı. Araştırmacılar, DDX54’ü baskıladıklarında, tümörlere bağışıklık hücresi sızmasının belirgin bir şekilde arttığını ve immünoterapinin etkinliğinin önemli ölçüde yükseldiğini belirlediler. Bu çalışma, anti-PD-1 ve anti-PD-L1 antikorlarını içeren immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkinliğini artırmaya yönelik yeni bir terapötik müdahale yolu belirlemiştir.

İmmünoterapinin vaatlerine rağmen, düşük yanıt oranları ciddi bir engel oluşturmaya devam etmektedir. FDA, immünoterapi için önemli bir biyomarker olarak tümör mutasyon yükünü (TMB) yeni bir kriter olarak onaylamıştır. Yüksek mutasyon oranlarına sahip kanserler, genellikle immün kontrol noktası inhibitörlerine daha duyarlıdır. Bununla birlikte, yüksek TMB’ye sahip tümörler bile bazen “immün çöl” fenotipi sergileyebilir; bu, bağışıklık hücresi sızmasının ciddi ölçüde kısıtlandığı durumları ifade eder ve bu da tedavi sonuçlarını olumsuz etkiler.

Cho ve ekibi, akciğer kanserinde immun kaçış gösteren hastalardan elde edilen geniş bir transkriptomik ve genomik veri analizini gerçekleştirdiler. Bu kapsamlı analiz, immün tedaviye dirençin temel faktörü olarak DDX54’ü ortaya çıkararak önemli bir buluş gerçekleştirdi. DDX54’ü hedeflemenin, immünoterapi direncinin aşılmasına yönelik bir yol sunabileceği ve zor tedavi edilen akciğer tümörlerinde hasta sonuçlarını etkili bir şekilde iyileştirebileceği ortaya kondu.

Araştırma, takımın çeşitli yüksek boyutlu veri setlerini birleştirmesine ve gen düzenleme ağları oluşturmasına olanak tanıyan ileri sistem biyolojisi tekniklerini kullandı. DDX54’ün merkezi bir düzenleyici olarak tanımlanması, bu hastalığın tedavisine yönelik devrim niteliğinde bir terapötik hedef sunmuştur. SYNGOnik fare modelinde yapılan ön klinik denemelerde, DDX54’ün baskılanması, T hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin tümöre sızmasında belirgin artışlar sağlamış ve immün tedaviye yanıtı büyük ölçüde iyileştirmiştir.

Tek hücre transkriptomik ve mekansal transkriptomik analizleri, DDX54’ün hedeflenmesinin etkinliğini doğruladı. DDX54 inhibisyonu ve immün terapinin kombine edilmesi, T hücrelerinin ve bellek T hücrelerinin farklılaşmasını artırıcı etkilerle umut verici sonuçlar ortaya çıkardı. Bu kombinasyon tedavisi, tümör büyümesini genellikle teşvik eden regülatör T hücreleri ve tükenmiş T hücrelerinin varlığını azaltarak etkinliğini artırdı.

Bu değişikliklerin temel mekanizmaları, DDX54’ün JAK-STAT, MYC ve NF-κB gibi önemli sinyal yolakları üzerindeki etkilerini kapsamaktadır. Bu düzenleyici kaskad, CD38 ve CD47 gibi immün kaçış proteinlerinin aşağı regülasyonuna yol açarken, anti-tümör aktivitesi için kritik olan bağışıklık hücresi popülasyonlarının sızmasını da etkileyerek tümör mikro çevresinde değişim yaratmaktadır. DDX54’ün baskılanmasının, immün tedavinin başarısını artıracak şekilde tümör mikro çevresini değiştirmenin potansiyelini vurgulamaktadır.

Profesör Cho, bulgularının önemini vurgulayarak, akciğer kanseri hücrelerinde immün kaçışın yönetimini sağlayan bir ana düzenleyici faktörün ilk kez tanımlandığını belirtti. Bu faktörün hedeflenmesinin, dirençli kanser fenotiplerinde immün tepkisel kabiliyeti artırmaya yönelik çığır açıcı bir tedavi stratejisine yol açabileceğini vurguladı. Sistematize edilmiş bir sistem biyolojisi entegrasyonu aracılığıyla, araştırma ekibi DDX54’ün kanser hücrelerinin karmaşık moleküler ağlarındaki gizli rollerini ortaya çıkarmayı başardı.

Bu tür keşiflerin etkileri sadece akciğer kanseri tedavisiyle sınırlı kalmayıp, çeşitli kanser türleri için etkili immünoterapilerin kapsamını genişletme potansiyeli taşımaktadır. DDX54 inhibisyonuna dayalı kombinasyon terapisinin, bağışıklık hücrelerinin kanser dokularına sızma yeteneğini yeniden kazandıracak bir immün aktive ortam sağlayarak tedaviye duyarlılığı önemli ölçüde artırması beklenmektedir.

Kanser direnci mekanizmalarının biyolojik karmaşıklıklarına yönelik araştırmalar devam ederken, DDX54 gibi önemli düzenleyici faktörlerin tanımlanması ve hedeflenmesi, vücudun kendi immün sistemini kullanan daha iyi terapötik stratejiler sunma umudu taşımaktadır. KAIST araştırma ekibinin benimsemiş olduğu yenilikçi yaklaşım, kanser immünolojisinin karmaşıklıklarını çözmeyi hedefleyen gelecekteki çalışmalara ışık tutacak bir örnek teşkil etmektedir.

Çalışma, 2 Nisan 2025 tarihinde Proceedings of the National Academy of Sciences dergisinde önemli bir akran değerlendirmesi yayınında sonuçlanmıştır. Bu çalışmada birinci yazar olarak Jeong-Ryeol Gong, eş birinci yazar olarak Jungeun Lee ve araştırma katkılarına Younghyun Han yer almaktadır. Bilim ve İletişim Teknolojileri Bakanlığı ve Kore Ulusal Araştırma Derneği’nden alınan destekle, bu çalışma temel araştırma ile klinik uygulama arasında başarılı bir işbirliğinin örneğini sunmaktadır.

Kansere yönelik bu tedavi paradigmasını dönüştürme taahhüdü ile gerçekleştirilen bu çalışma, bilim topluluğuna, immün terapi etkinliği ve direncinin karmaşık bulmacasında bir parça daha sunmaktadır.

Araştırma Konusu: Hayvan doku örnekleri
Makale Başlığı: DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden
Haberin Yayın Tarihi: 2-Nisan-2025
Web References: N/A
Doi Referans: N/A
Resim Credits: KAIST Laboratuvarı için Sistem Biyolojisi ve Biyo İlhamlı Mühendislik

Anahtar Kelimeler: DDX54, immünoterapi, akciğer kanseri, tümör mutasyon yükü, immün kontrol noktası inhibitörleri, kanser tedavisi, sistem biyolojisi, RNA-bağlanma proteini DDX54