circTP63-N: Nazofarengeal Kanser Büyümesini ve Metastazını Engelliyor

Nasoferinjiyal karsinom (NPC), nazofarenks epitelinden kaynaklanan malign bir tümördür ve anatomi konumuyla ve erken semptomlarının belirsiz doğasıyla ilgili belirgin zorluklar sunar. NPC hastalarının çoğunluğu, lenf nodu metastazlarının zaten bulunduğu ileri evrelerde teşhis edilir, bu da kötü bir prognoza yol açar. NPC’yi tedavi etmenin en büyük zorluklarından biri, sık sık gerçekleşen nüksetme ve metastas durumlarıdır ve bu durumlar, anormal gen ekspresyonu ile yakından ilişkilidir. Bu genetik değişiklikler arasında, NPC patogeneziyle ilişkili mekanizmaların tam olarak anlaşılması hala büyük ölçüde gizemlidir. Ancak son araştırmalar, dairesel RNA’ların (circRNA’lar) malign tümörlerin ilerlemesi ve ortaya çıkmasında potansiyel olarak merkezi bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir; fakat bunların NPC’deki spesifik işlevleri henüz yeni yeni aydınlatılmaktadır.

Science China Life Sciences dergisinde yayımlanan son bir çalışmada, NPC ile ilgili çıkarımlarıyla dikkat çeken yeni bir dairesel RNA olan circTP63-N’un, TP63 geninin splicing’i sırasında ortaya çıktığına dair bulgular paylaşıldı. TP63 geni, hücresel süreçlerde önemli bir rol oynayan TP53 ailesinin temel bir üyesidir ve genellikle hücre proliferasyonu ve farklılaşması ile ilişkilidir. Çalışmanın baş yazarları, Profesörler Zhaoyang Zeng ve Can Guo ile Araştırmacı Wenjia Guo, klinik NPC örneklerinde circTP63-N seviyelerinin azaldığını vurgularken, sağlıklı nazofarengeal epitelde önemli ölçüde mevcut olduğunu gösterdiler. Araştırmaları, circTP63-N ekspresyonunun restore edilmesinin NPC hücre proliferasyonunu ve metastasını önemli ölçüde inhibe ettiğini ortaya koyarak, onu bir tedavi hedefi olarak değerlendirmek için ilgi dolu bir zemin hazırladı.

TP63 geninin moleküler manzarası üzerinde daha derinlemesine bir inceleme yapıldığında, genin karmaşık yapısı ve çeşitli splicing olasılıkları ortaya çıkmaktadır. Bu gen, TAp63’ün transkripsiyonunu yönlendiren exon 1’in yukarısında bulunan bir promotör ve intron 3 içinde yer alan ΔNp63’ün transkripsiyonunu üstlenen ikinci bağımsız bir promotör içerir. Bu promotörler, α, β ve γ transkriptleri dahil olmak üzere sayısız varyantın üretimini sağlamak için farklı izoformlara yol açar. Daha önce başka dairesel RNA’ların (örneğin, circTP63) onkojenik süreçlerle ilişkili olduğu belirlenmiş olsa da, circTP63-N’un rolünün incelenmesi, NPC biyolojisini anlama konusunda önemli bir katkı olarak öne çıkmaktadır.

Çalışma ekibi, NPC’deki circTP63 ve circTP63-N ekspresyon seviyeleri arasında belirgin bir fark gözlemlemiştir. Çeşitli malignitelerde onkomir olarak tanımlanan circTP63’ün, NPC hücre hatlarında ve biyopsi örneklerinde büyük ölçüde azaltıldığı veya tamamen yok olduğu bulundu. Buna karşılık, circTP63-N, kanserli örneklerde ciddi biçimde aşağı-regle edilmiş, sağlıklı nazofarengeal dokulardaki bol bulunmasıyla ilginç bir ifade paternine sahip olduğu gözlemlenmiştir. Bu buluş, tanı ve tedavi stratejileri açısından kritik anlamlar taşıyabilir.

Fonksiyonel olarak, çalışmalar, circTP63-N’ın HSP90AB1 ile doğrudan etkileşime girdiğini dikkat çekici bir şekilde zorlamaktadır. HSP90AB1, çeşitli tümörojenik süreçlerde rol alan bir protein olarak dikkat çekmektedir. circTP63-N, HSP90AB1’e bağlanarak LATS1/2 ve YAP1 proteinlerinin toplanmasını sağlamaktadır. Bu etkileşim, YAP1’in fosforilasyonu ve sonrasında ubiquitin aracılı mekanizmalarla yıkımını sağlamak üzere molecular bir dizi olayın başlamasına yol açmaktadır. Transkripsiyonel aktivasyon için temel bir rol oynayan YAP1, invazyon ve proliferasyonla ilgili genlerin, özellikle ekstraselüler matris ve hücre döngüsü ile ilgili genlerin aktivasyonunda kritik bir rol oynamaktadır. Bu nedenle, circTP63-N’ın NPC ilerlemesini engellemedeki önemi derin bir yarar sunmaktadır.

Çalışmanın yenilikçi yaklaşımı, in vitro ve in vivo deneyleri birleştirerek circTP63-N’nin NPC hücreleri üzerindeki inhibe edici etkilerini doğrulamaktadır. Elde edilen sonuçlar, bu dairesel RNA’nın ifadesinin teşvik edilmesinin sadece NPC hücrelerinin proliferasyonunu azaltmakla kalmayıp, aynı zamanda invaziv ve göç edici yeteneklerini de etkili bir şekilde azalttığını göstermiştir. Bu bilgiler, TP63 geninin yönetimindeki düzenleyici ağlar hakkında anlayışımızı artırırken, circTP63-N’ı kanser biyolojisinde önemli bir düzenleyici oyuncu olarak öne çıkarmaktadır.

Araştırmanın yazarları, doktorlar Guiyuan Li, Wei Xiong ve Bo Xiang’ın katkılarını da belirtmiştir. Bu işbirlikçi çabalar, kanser biyolojisinin karmaşıklıklarını çözmede disiplinler arası araştırmaların önemini vurgular. Çalışma, NPC’ye karşı mevcut tedavi arsenalini geliştirebilecek yenilikçi müdahalelere yönelik umut verici yollar sunmaktadır.

Dairesel RNA’lar gibi circTP63-N üzerindeki araştırmalar, NPC gibi maligniteler için tedavi stratejilerini yeniden şekillendirme potansiyeline sahiptir. Bu moleküllerin işlevleri hakkında daha fazla bilgi edinilmesi, tümör davranışını modüle etmek için özgün circRNA özelliklerinin kullanılabileceği yenilikçi tedavilerin kapısını açmaktadır.circRNA’ların tanı amaçlı biyomarkerler veya tedavi hedefleri olarak rol alması, kanser tedavisine yönelik geleneksel yaklaşımları devrim niteliğinde dönüştürebilir.

Bu araştırmanın etkileri, nazofarengeal karsinomun ötesinde geniş bir alana yayılmakta ve gen düzenlemesi ile bilinmeyen RNA’ların çok yönlü rolleri gibi kanser biyolojisine dair daha büyük temaları kapsamaktadır. Kanser araştırmaları alanı geliştikçe, bu tür çalışmalar, daha etkili ve hedefe yönelik tedavi seçeneklerine ulaşmayı sağlayacak heyecan verici keşiflerin yolunu açmaktadır.

Sonuç olarak, nazofarengeal karsinomda circTP63-N’ın rolünü araştıran son çalışma, tümör davranışının altında yatan yeni moleküler mekanizmalara ışık tutmaktadır. Hala keşfedilecek birçok şey olmasına rağmen, ilk bulgular, hem NPC’yi daha iyi anlamamıza hem de kanserde dairesel RNA’ların ve tedavi potansiyellerinin daha derinlemesine anlaşılmasına yönelik gelecekteki araştırmalara zemin hazırlamaktadır. circTP63-N’a odaklanmak, genlerin, transkriptlerinin ve bunların kanserdeki rolü arasındaki karmaşık dansı çözme amacıyla sürdürülen araştırma çabalarının önemini vurgulamaktadır.

Araştırma Konusu: Nazofarengeal karsinom ve dairesel RNA
Makale Başlığı: CircTP63-N, YAP1/Hippo sinyal yolunu modüle etmek için HSP90AB1 ile etkileşim kurarak nazofarengeal karsinomun proliferasyonunu ve metastazını bastırır
Haberin Yayınlanma Tarihi: Ekim 2023
Web Referansı: 10.1007/s11427-023-2737-2
Makale Referansı: Science China Life Sciences, Ekim 2023
Resim Credits: ©Science China Press

Anahtar Kelimeler: Nazofarengeal karsinom, dairesel RNA, circTP63-N, TP63 geni, HSP90AB1, YAP1, Hippo sinyal yolak, tümör biyolojisi, kanser araştırmaları.