Yüksek Doz S-1 Kombinasyonu Gastrik Kanserde Güvenliğini Kanıtladı

Onkoloji alanında önemli bir adım olarak değerlendirilen ve Japonya’da çok merkezli yürütülen bir faz I/II klinik araştırma, HER2-negatif ileri evre mide ve gastroözofageal bileşke kanserli hastalarda yüksek doz S-1 kemoterapisi kullanımının güvenlik ve etkinliğini değerlendiriyor. Söz konusu çalışma, S-1 dozu belirlenirken yalnızca BSA’ya (vücut yüzey alanı) bağlı geleneksel hesaplamaların ötesine geçerek, hastaların böbrek fonksiyonu, cinsiyet ve BSA parametrelerini dikkate alan yeni bir dozlama yöntemi olan BBT formülünü kullanıyor. Bu yenilikçi yaklaşım, hastanın bireysel fizyolojik özelliklerine göre optimal dozda ilaç almasını sağlayarak, tedavi etkinliğini artırmayı ve toksisiteyi kontrol altında tutmayı hedefliyor.

Gişkin klinik süreçlerde çoğunlukla 5-fluorourasilin aktif metaboliti olan S-1 dozları, geçmişte sadece hastanın BSA’sına göre belirleniyordu. Ancak yapılan faz III çalışmalar, bu basitleştirilmiş doz belirleme yönteminin hastaların genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım oranlarını olumsuz etkileyebileceğini ortaya koydu. Bu bulgular ışığında, yeni çalışmada S-1 dozu; böbrek fonksiyonu ve hastanın cinsiyeti gibi önemli farmakokinetik belirleyiciler eklenerek hesaplanıyor. Böylece, 5-fluorourasil maruziyeti daha hassas şekilde yönetiliyor ve tedaviye bağlı yan etkilerin azaltılması sağlanıyor.

Araştırmaya dahil edilen hastalar, daha önce sistemik kemoterapi almamış ve HER2-negatif olduğu doğrulanmış ileri evre mide veya gastroözofageal bileşke kanserli kişilerden oluşuyor. S-1 dozu, BBT formülüne göre hesaplandıktan sonra geleneksel dozdan daha yüksek bulunursa, doz artırılarak hastaya uygulanıyor. Bu doz artışı, 130 mg/m² dozunda oksaliplatin ve sabit 360 mg tüm vücut dozunda verilen immün kontrol noktası inhibitörü nivolumab ile kombinasyon halinde gerçekleştiriliyor. Böylece, kemoterapinin doğrudan hücre ölümüne yol açan etkisi ile immünoterapinin bağışıklık sistemini aktive eden etkisi bir arada değerlendiriliyor.

Çalışmanın birincil amaçları, artan S-1 dozunun akut ve sürdürülebilir toksisitelerini ortaya koymak. İlk aşamada, altı hastadan oluşan küçük bir kohortta doz sınırlayıcı toksisiteler (DLT’ler) titizlikle izleniyor. İkinci aşamada ise yirmi hastalık daha geniş bir grupta dozu azaltma gereksinimi takip ediliyor. Bu kısımda doz azaltma oranının yüzde 30 civarında kabul edilebilir olduğu, yüzde 50’nin üzerindeki oranların ise mevcut rejimin sürdürülebilir olmadığını göstereceği önceden tanımlandı. Bu parametreler, çalışmanın istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar üretmesini sağlamak üzere alfa ve beta değerleri ile güçlendirilmiş.

İkincil hedefler arasında ise tedavinin sıklıkla karşılaşılan yan etkileri, verilen dozların göreceli yoğunluğu, tümör yanıt oranları, hastalık kontrol oranı, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım gibi önemli klinik parametreler yer alıyor. Ayrıca, bağışıklık sistemine ilişkin biyobelirteçlerin incelenmesi de önemli bir yer tutuyor. Bu sayede, hangi hasta grubunun tedaviye daha iyi yanıt verdiği veya hangi yan etkilerin daha sık görüldüğü konusunda değerli bilgiler edinilerek kişiselleştirilmiş onkoloji perspektifi güçlendirilmekte.

Nivolumab’ın programlanmış hücre ölüm proteini-1 (PD-1) inhibitörü olarak kullanılması, deneysel tedavinin önemli bir yenilikçi yönünü oluşturuyor. PD-1 yolu, kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçmasına olanak tanıyan bir mekanizma. Nivolumab bu yolu bloke ederek antitümör bağışıklık yanıtlarını artırmayı hedefliyor. Aynı zamanda kemoterapi, tümör hücrelerinde immünojenik hücre ölümünü tetikleyerek, immünoterapinin etkinliğini destekliyor. Bu kombinasyonun, modifiye edilmiş S-1 dozları ile birlikte değerlendirilmesi, mide kanseri tedavisinde çok modlu yaklaşımlar için yeni kapılar açabilir.

Üniversite Tokyo tarafından yürütülen ve Japonya’daki 19 kurumun katılımıyla gerçekleştirilen bu çalışma, farmakokinetik parametrelerin klinik tedaviye entegre edilmesi açısından dikkat çekiyor. Geleneksel “tek bedene uygun doz” anlayışını hedef alarak, tedavide bireysel farklılıkların hesaba katıldığı modern onkoloji yaklaşımını temsil ediyor. Bu durum, böbrek fonksiyonları değişken olan hastalarda ilacın toksik etkisinin önlenmesini ve etkinliğinin maksimize edilmesini sağlıyor.

Araştırmada hematolojik toksisiteler, gastrointestinal yan etkiler, periferik nöropati ve nivolumab kaynaklı immünolojik yan etkiler gibi potansiyel riskler yakından gözlemleniyor. Erken dönemde bu yan etkilerin belirlenip yönetilmesi, hastaların tedaviye uyumunu ve yaşam kalitesini korumayı amaçlıyor. Böylece yüksek doz S-1 kullanımı ile ilgili güvenlik profili netleştirilecek ve bu tedavinin klinik pratiğe entegrasyonu kolaylaşacak.

Bir diğer önemli boyut ise translasyonel araştırmalarla hastaların tümör mikroçevresindeki immün profilin değerlendirilmesi. Bu analizler, tedavi yanıtını belirleyen biyobelirteçlerin keşfi için yol açıcı olabilir. Örneğin, hangi bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu veya inhibisyonu tedavinin başarısında kritik rol oynuyor, hangi hastalar daha yüksek toksisite riski taşıyor gibi sorulara yanıtlar aranıyor. Bu sayede, gelecekte tedavilerin hem etkin hem de güvenli olmasını sağlayacak stratejiler geliştirilecek.

Ayrıca çalışmanın protokolünde, tedavi öncesinde sistemik kemoterapi almamış olan hastaların seçilmesi üzerine titizlikle durulmuş. Bu kriter, hastaların ilaç metabolizması ve tümör biyolojisi açısından homojen olmasını ve doz artışının gerçek etkilerinin daha net ortaya çıkmasını sağlıyor. Dolayısıyla elde edilen sonuçlar, klinik uygulamada güvenli ve etkili doz ayarlamalarına ışık tutabilir.

Haziran 2023’te başlayan bu ulusal düzeydeki klinik çalışma, Japon Klinik Araştırma Kayıt Sistemi’nde (jRCTs031230127) kayıtlı olup, karar verme süreçlerinde şeffaflık ve etik uyumun önünde olduğunu gösteriyor. Geniş katılımlı ve çok kurumlu yapı, bilimsel bulguların ülkedeki ve uluslararası platformda yaygınlaştırılmasını kolaylaştırıyor. Böylelikle, mide kanseri tedavisinde ilaç dozlama paradigmasında önemli bir paradigma değişikliği oluşması bekleniyor.

BBT formülünün geliştirilme temelleri, 5-fluorourasilin farmakokinetik parametrelerini inceleyen iki prospektif çalışmaya dayanıyor. Bu çalışmalar, S-1 maruziyetinin hastanın fizyolojik özelliklerine göre optimal seviyede tutulabilmesi için dozun yeniden kalibre edilmesini sağladı. Bu bilimsel yaklaşım; kantitatif farmakoloji ile klinik onkolojinin kesiştiği noktayı temsil ediyor ve kemoterapide kişiye özel dozlama için yeni bir model sunuyor.

Mide kanserinin biyolojik heterojenliği ve hastaların fiziksel özelliklerindeki çeşitlilik göz önüne alındığında, bu klinik çalışma onkolojide precision medicine (kişiselleştirilmiş tedavi) alanında kritik bir örnek teşkil ediyor. Tedavi dozlarının sadece kilo veya BSA gibi parametrelere göre değil, aynı zamanda böbrek fonksiyonu ve cinsiyet gibi bireysel farklılıklara göre ayarlanması, hastaların hem sağkalımını iyileştirebilir hem de yan etkileri minimize edebilir. Bu tür yaklaşımlar, ilerleyen onkoloji uygulamalarında standart haline gelebilir.

Sonuç olarak; artan dozlarda S-1’in, oksaliplatin ve nivolumab kombinasyonu ile kullanıldığı bu faz I/II klinik araştırma, ileri evre HER2-negatif mide kanseri tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcını müjdeliyor. Eğer güvenlik ve etkinlik kriterleri sağlanırsa, bu tedavi rejimi yeni standart haline gelebilir. Bununla birlikte, immünolojik biyobelirteç analizi sayesinde, sadece tedavi etkinliği değil; aynı zamanda yan etki profili de hastanın immünolojik yapısına göre şekillendirilecek. Böylece gastroözofageal kanserler için çok boyutlu ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirilebilecek.

—

**Araştırma Konusu**:
Artan doz S-1 kemoterapisinin oksaliplatin ve nivolumab ile kombinasyon halinde kullanımıyla HER2-negatif ileri evre mide ve gastroözofageal bileşke kanserinde güvenlik ve etkinlik değerlendirilmesi.

**Makale Başlığı**:
A phase I/II trial evaluating the safety of increased-dose S-1 with oxaliplatin and nivolumab in HER2-negative advanced gastric cancer.

**Web References**:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14084-1

**Doi Referans**:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14084-1

**Resim Credits**:
Scienmag.com

**Anahtar Kelimeler**:
İleri evre mide kanseri, BBT formül dosajlama, HER2-negatif mide kanseri, yüksek doz S-1 kemoterapisi, immün kontrol noktası inhibitörleri, oksaliplatin kombinasyonu, kişiselleştirilmiş kanser tedavi stratejileri, farmakokinetik, böbrek fonksiyonu ve kemoterapi, onkoloji klinik araştırması.