Yüksek Doz Radyasyon Tedavisinin Beklenmeyen Yan Etkileri Üzerine Yeni Çalışma

Amerika Birleşik Devletleri, Chicago Üniversitesi Tıp Fakültesi Kapsamlı Kanser Merkezi’nden bilim insanlarının Nature dergisinde yayımladığı son araştırma, radyoterapinin metastatik kanser üzerindeki etkileri konusunda köklü inançları sorgulayan önemli bir keşfe imza attı. Uzun yıllardır radyoterapinin sadece lokal tümörleri küçültmek veya kontrol altına almak için kullanıldığı düşünülürken, bu çalışma yüksek doz radyasyonun, tedavi edilmemiş ve ışın uygulanmayan bölgedeki metastatik tümörlerin büyümesini teşvik edebileceğini ortaya koydu. Bu ters etki, “badscopal etkisi” olarak adlandırıldı ve önceki dönemde tanımlanan ve tümörlerin bağışıklık sistemi aracılığıyla regrese olduğu “abscopal etkisinden” tamamen farklı bir mekanizmanın varlığına işaret etti.

Radyoterapi, kanser tedavisinde DNA’ya zarar vererek ve hücrelerin programlanmış ölümünü tetikleyerek lokal tümör kontrolde uzun süredir kullanılan bir yöntemdir. Bunun yanı sıra, sistemik bağışıklık tepkisini harekete geçirerek tedavi edilmeyen uzak metastazlarda tümör gerilemesine neden olduğu abscopal etkisi literatürde olumlu bir özellik olarak görülüyordu. Bu özellik, radyoterapinin yalnızca lokal bir tedavi olmaktan çıkarak sistemik kanser tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcına öncülük edebileceğine dair umutlar yaratmıştı. Ancak klinik uygulamalarda özellikle oligometastatik hastalara yönelik stereotaktik vücut radyoterapisi (SBRT) ve immünoterapi kombinasyonu sonrası hastaların bazılarında umut edilen sistemik tümör kontrolünün sağlanamadığı ve tedavi edilmeyen metastazların ilerlediği gözlemlenmişti.

Dr. Ralph Weichselbaum liderliğindeki araştırma grubu, yüksek doz radyasyonun bazı koşullarda, uzak bölgelerde bulunan metastatik tümörlerin büyümesini aksine teşvik edebileceği hipotezini ortaya koydu. Araştırmanın klinik temeli, SBRT ve bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (pembrolizumab gibi) alan hastaların biyopsilerinin analizine dayanıyor. Bu analizde, bazı tedavi edilmeyen metastazlarda radyoterapi sonrası büyümenin hızlandığı tespit edildi. Bu, radyasyonun sistemik anlamda tümör büyümesini engellemek yerine, ters etkiye neden olabileceği bulgusunu destekledi.

Moleküler mekanizmanın anlaşılması için post-doktora araştırmacısı Dr. András Piffkó ve ekibi, yüksek doz radyasyona maruz bırakılan tümör dokularında gen ekspresyon profillemesi yaptı. Bu çalışmada, epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) ligandı olarak bilinen amphiregulin’in anlamlı derecede arttığı görüldü. Amphiregulin’in EGFR ile bağlanması, hücre hayatta kalma, çoğalma, göç ve apoptoza direnç mekanizmalarını tetikleyen fosforilasyon zincir reaksiyonları başlatıyor. Bu yollar kanser hücrelerinin agresif davranışlarını destekliyor.

Kanıtları güçlendirmek için yapılan hayvan modelleri çalışmaları ise önemli bir sonuç ortaya koydu: Radyasyon yeni metastaz oluşumunu engellerken, önceden var olan metastazların büyümesini hızlandırıyordu. Bu iki yönlü etki, amphiregulin seviyelerindeki artışa bağlıydı. Ayrıca amphiregulin sadece tümör mikromekanizması içinde değil, sistemik olarak kanda da yükselmişti. Therapeutik müdahalelerle amphiregulin nötralize edildiğinde – bunu ya nötralizan antikorlar ya da genetik CRISPR yöntemiyle yaparak – tedavi edilmeyen metastazlarda büyüme önemli ölçüde durdurulabiliyordu. Bu da amphiregulin’in badscopal etkinin kritik moleküler aracısı olduğunu gösterdi.

Araştırmada amphiregulin’in bağışıklık sistemi üzerindeki etkisine dair yeni bulgular da elde edildi. Amphiregulin’in yüksek olduğu ortamlarda, konağın bağışıklık sistemi tarafından tümör hücrelerinin ortadan kaldırılmasını engelleyen immünosupresif miyeloid hücrelerde artış olduğu gözlendi. Bu miyeloid alt grupları, sitotoksik T hücrelerini baskılayarak kanser hücrelerine tolerans sağlıyor. Aynı ekibin önceki çalışmaları, bu miyeloid hücrelerin yok edilmesinin metastaz yükünü azalttığını gösterirken, amphiregulin yüksekliği miyeloid hücrelerin immunosupresif fenotiplere yönelmesini teşvik ediyordu.

Araştırmanın diğer önemli keşfi ise amphiregulin-in yüksek tümörlerde CD47 sinyal proteininde artış olmasıydı. CD47, makrofajlar için “beni yeme” sinyali vererek tümör hücrelerinin bağışıklık tarafından fagositozdan kaçmasını sağlıyor. Kimya alanındaki işbirlikleriyle, amphiregulin ve CD47’nin birlikte blokajının radyoterapi ile kombinasyon halinde metastatik tümörler üzerinde güçlü kontrol sağladığı test edildi. Bu çok hedefli yaklaşım, badscopal etkisini engelleyerek sistemik tümör baskısını yeniden tesis etti.

Bu yeni bulgular, radyoterapinin kanser tedavisindeki algısını değiştirmeyi zorunlu kılıyor. Radyasyonun sadece immünostimülatör değil, aynı zamanda tümör progresyonunu destekleyebilen moleküler yolları tetikleyebileceği anlaşılıyor. Bu durum, özellikle metastatik hastalarda tedavi başarısızlıklarının genetik ve moleküler düzeyde nedenlerini aydınlatıyor. Tedavi sonrası amphiregulin seviyelerinin izlenmesi, metastaz ilerlemesine duyarlı hastaların belirlenmesinde biyobelirteç olarak kullanılabilir ve böylece kişiselleştirilmiş tedavi algoritmalarının geliştirilmesine zemin hazırlayabilir.

Araştırma ekibi, amphiregulin ve CD47 blokajını radyoterapiyle kombine eden yeni klinik deneyler tasarlamakta. Eğer bu yaklaşım insanlarda başarılı olursa, metastatik kanser yönetiminde devrim yaratabilir. Radyoterapi, kendi negatif sistemik etkilerini nötralize edecek hedeflenmiş moleküler müdahalelerle artık kaba bir silah olmaktan çıkarak, daha hassas ve etkili bir terapiye dönüşebilir.

Dr. Weichselbaum, “Radyasyonun sistemik etkilerini inceleyen çalışmalarımıza yeni bir boyut kazandırdık. Artık radyasyon sadece lokal bir tedavi değil, vücuttaki tümör biyolojisini modüle eden bir faktör olarak görülmeli. Doğru moleküler müdahalelerle, radyoterapinin tüm potansiyelini açığa çıkarabilir ve istenmeyen tümör destekleyici sinyalleri engelleyebiliriz,” diyerek bulguların önemini vurguladı.

Bu bilimsel atılım ayrıca, moleküler biyoloji, immunoloji ve radyasyon onkolojisi alanlarında disiplinlerarası yaklaşımın kanser tedavisinde ne kadar kritik olduğunu gösterdi. Metastaz, kanser ölümlerinin başlıca nedeni olduğundan, bu araştırmanın sonuçları yeni nesil kanser tedavilerinin geliştirilmesinde yol gösterici olacak. Ulusal Kanser Enstitüsü ve Ludwig Vakfı gibi prestijli kurumların desteklediği çalışmada, dünya çapından çok disiplinli ekiplerin katkısıyla kanser tedavisinde paradigmayı değiştiren adımlar atıldı.

Araştırmalar henüz insan klinik uygulamalarına tam olarak yansımamış olsa da, bu yeni badscopal etkiyi hedefleyen ilaç kombinasyonlarıyla, gelecek süreçte metastatik kanser hastalarının tedavi başarısının yükselmesi bekleniyor. Ayrıca, bu keşif, radyoterapinin bağışıklık sistemine olan etkilerini daha dikkatli değerlendirme ihtiyacını ortaya koyuyor. Klinik pratikte amphiregulin ve CD47 düzeyleri takibi, tedavi sonrası hastaların yönlendirilmesini ve oluşabilecek metastatik ilerlemelerin önlenmesini sağlayabilir.

Özetle, Chicago Üniversitesi araştırmacılarının yaptıkları bu yeni çalışma, radyoterapinin klinik kullanımında önemli bir bilinmezliği aydınlatıyor ve tedavi yaklaşımlarını yeniden şekillendiriyor. Kanser tedavisinde multimodal stratejiler geliştirilirken, radyoterapinin olası olumsuz sistemik etkileri dikkate alınmalı ve bunlara karşı biyomoleküler tedavilerle destek sağlanmalıdır. Bu gelişme, metastatik kanser hastalarının yaşam kalitesini ve sağkalımını artıracak yeni dönemin habercisi olarak kabul ediliyor.

—

Araştırma Konusu: İnsan doku örnekleri ile radyasyonun metastatik tümörler üzerindeki etkileri

Makale Başlığı: Radiation-induced amphiregulin drives tumor metastasis

Haberin Yayın Tarihi: 14-Mayıs-2025

Web References: https://www.nature.com/articles/s41586-025-08994-0

Doi Referans: Piffkó A., Yang K., Panda A., et al. (2025). Radiation-induced amphiregulin drives tumor metastasis. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08994-0

Anahtar Kelimeler: Klinik tıp, Kanser tedavileri, Radyoterapi, Eşzamanlı radyasyon, Kombinasyon tedavileri, İlaç kombinasyonları, Kanser, Hücre patolojisi, Radyoloji, Onkoloji, Tümör büyümesi, Metastaz