Yeni Bileşik, Hücresel Sirkadiyen Saat Hedefleyerek Glioblastomla Mücadele Ediyor

Son yıllarda beyin tümörleri alanında en büyük zorluklardan biri olan glioblastoma multiforme tedavisinde umut vadeden yenilikçi bir gelişme yaşanıyor. Yeni geliştirilen SHP1705 isimli bileşik, kanser kök hücrelerinin büyüme ve hayatta kalma mekanizmalarını hedefleyen özgün bir yöntem sunuyor. Bu yaklaşım, glioblastoma kök hücrelerinin kullandığı sirkadiyen saat proteinlerini hedef alıyor ve özellikle CRY2 adlı kriptokrom proteinin aktivitesini yeniden canlandırarak tümörün içsel zaman tutma mekanizmasını bozuyor. Böylece, bu hayati öneme sahip proteinlerin kanser hücrelerindeki bozulmuş işlevleri düzeltilerek, tümörün büyüme ve çoğalma kapasitesi zayıflatılıyor. SHP1705’in aynı zamanda sağlıklı beyin hücrelerine zarar vermemesi, onu hedefe yönelik ve güvenilir bir tedavi seçeneği haline getiriyor.

Glioblastoma multiforme, çok hızlı ilerlemesi ve standart tedavilere direnç göstermesi nedeniyle uzun yıllardır nöro-onkoloji alanında en büyük meydan okumalardan biri olmaya devam ediyor. Cerrahi müdahale, radyoterapi ve temozolomid kemoterapisi gibi konvansiyonel tedavilere rağmen hastaların sağkalım oranlarında ciddi bir artış sağlanamamış durumda. Ancak bu zorlu tablo, bilim insanlarını tümör büyümesini besleyen temel moleküler mekanizmaları daha derinlemesine incelemeye yönlendirdi. Bu bağlamda, sirkadiyen saat proteinlerinin hücre döngüsü, metabolizma ve DNA onarımı gibi hücresel süreçlerde kritik roller üstlendiği ve glioblastoma kök hücrelerinin kendi yararlarına kullanarak malign fenotiplerini sürdürebildiği keşfedildi.

Bu yeni terapi yaklaşımının merkezinde CRY2 adlı kriptokrom proteinin var olduğu belirlenmiştir. Glioblastoma kök hücrelerinde CRY2 ekspresyonunun belirgin şekilde azaldığı ve bu durumun sirkadiyen saat sinyalleşme yolunda bir bozulmaya yol açtığı saptanmıştır. SHP1705 adlı molekül, CRY2’yi özel olarak hedef alan bir aktivatör olarak görev yapmaktadır. Bu bileşik, CRY2’nin fonksiyonunu artırarak glioblastoma kök hücrelerindeki anormal saat mekanizmasını normale döndürür. Sonuç olarak, tümör hücrelerinin büyümesi ve hayatta kalması ciddi şekilde engellenir. Normal beyin hücrelerinde CRY2 aktivitesi zaten sağlıklı olduğundan, SHP1705’in kullanımı sırasında yan etki riski minimize edilmektedir.

Preklinik çalışmalar, SHP1705’in etkinliğini kanıtlayan kapsamlı veriler sunmaktadır. Hem kemoterapiye duyarlı hem de temozolomid direnci gösteren glioblastoma kök hücrelerine yönelik hücre kültürü deneylerinde, SHP1705’in kök hücrelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde azalttığı gözlemlenmiştir. Hayvan modellerinde ise tümör büyümesinin ciddi şekilde yavaşladığı ve yüksek dozlarda hayvanların yaşam sürelerinin uzadığı tespit edilmiştir. Ayrıca, SHP1705’in radyoterapiyle kombinasyon halinde kullanılması, tümör hücrelerinin radyasyona karşı daha hassas hale gelmesini sağlamış, böylece mevcut tedavi yöntemlerinin etkinliğini artırma potansiyeli ortaya konmuştur.

Araştırmayı derinleştiren bilim insanları, sirkadiyen saat mekanizmasının bir diğer önemli bileşeni olan SR29065 isimli bileşikle SHP1705’in birlikte kullanımının etkisini incelemişlerdir. SR29065 farklı bir saat bileşenini hedef alırken, iki bileşik birlikte kullanıldığında tümör geri yanıtları arttığı gibi, preklinik sonuçlarda da önemli bir sinerji ortaya çıkmıştır. Bu bulgu, gelecekte sirkadiyen saat mekanizmasının birden fazla köşesine eş zamanlı olarak müdahale edilerek hem tümör büyümesinin hem de tedavi direncinin çok daha etkili biçimde önlenebileceği yönünde önemli ipuçları sağlamaktadır.

SHP1705’in klinik gelişimi de kayda değerdir. Synchronicity Pharma tarafından yürütülen faz 1 insan klinik çalışmasına 54 sağlıklı gönüllü katılmış ve ilacın genel olarak güvenli olduğu, yan etkilerin hafif ve sınırlı (baş ağrısı, bulantı gibi) olduğu raporlanmıştır. Bu, sirkadiyen saat proteinlerini hedef alan ilk ilaç olmasının ötesinde, bu tür mekanizma modülasyonlarının insanlar üzerinde de tolere edilebilir olduğunu göstererek alandaki bilim ve klinik yeniliklerin önünü açmıştır. Araştırmanın önde gelen isimlerinden Dr. Steve A. Kay ve Dr. Jeremy Rich’in katkıları, multidisipliner iş birliğiyle bu başarıyı mümkün kılmıştır.

Türkiye’de ve dünyada glioblastoma tedavisinde kapsamlı ve uygulanabilir yeni çözümler bulmak için verdiği destekle dikkat çeken uluslararası araştırma ekibi, biyoloji, farmakoloji, nöro-onkoloji ve klinik araştırmalar alanlarından uzmanları bir araya getirmiştir. Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH), Japan Society for the Promotion of Science ve Charlie Teo Foundation gibi saygın kurumların verdiği finansal destek ise projenin önemine olan yüksek güveni göstermektedir. Bu destekler sayesinde SHP1705’in geliştirilmesi ve daha ileri klinik aşamalara geçişi hızlandırılmıştır.

Geleceğe yönelik olarak, SHP1705’in faz 2 klinik çalışmalarında cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi gibi mevcut standart bakım yöntemleriyle beraber kullanımının etkinliği değerlendirilecektir. İlacın oral yolla alınabilir olması ve güvenli profilinin düşük yan etki riski sunması, hastaların tedavi yükünü artırmadan mevcut rejimlere entegre edilmesini mümkün kılmaktadır. Bu yeni fazda, eş zamanlı sitokin düzenlemesi ve tümör mikroçevresindeki bağışıklık yanıtının modülasyonu da incelenecek, klinik fayda ve sağkalımın iyileştirilmesine odaklanılacaktır.

Sirkadiyen saat proteinlerinin tümör hücrelerinin çoğalmasının yanı sıra bağışıklık sistemi üzerindeki baskılayıcı etkileri ve tümör için hayati damarların oluşumunu desteklediği de giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Bu alanlarda yapılacak mekanizmalara yönelik araştırmaların, sadece hücre çoğalmasını engellemekle kalmayıp aynı zamanda bağışıklık yanıtını artıracak ve tümör besleyici angiogenezi durduracak yeni ilaç kombinasyonlarına yol açması beklenmektedir. Böylece glioblastoma üzerine çok yönlü ve daha etkili saldırı yöntemleri geliştirme potansiyeli güçlenecektir.

Özetle, SHP1705, kronobiyoloji ve onkoloji alanlarının kesişiminde yer alan ve kanser kök hücrelerinin zaman tutma mekanizmasını hedef alan ilk spesifik küçük molekül olarak glioblastoma tedavisinde yerini almıştır. Hem preklinik etkinlik verileri hem de erken klinik güvenlik sonuçları, bu yeni ilaç sınıfının beyin kanseri tedavisinde paradigmayı değiştirebileceğine işaret etmektedir. Araştırma ilerledikçe, hasta sağkalımını ve yaşam kalitesini artıracak yenilikçi, hedefe yönelik tedavi seçenekleri ile klinik uygulamalarda önemli gelişmelerin yaşanması beklenmektedir.

—

Araştırma Konusu: İnsanlar
Makale Başlığı: Advancing clinical response against glioblastoma: Evaluating SHP1705 CRY2 activator efficacy in preclinical models and safety in phase I trials
Haberin Yayın Tarihi: 1 Nisan 2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1093/neuonc/noaf089
Doi Referans: 10.1093/neuonc/noaf089
Anahtar Kelimeler: Glioblastoma, Kanser, Sirkadiyen yolak, İlaç adayları, İlaç geliştirme, Beyin kanseri, Kriptokromlar, Kanser kök hücreleri, Glioblastoma hücreleri, Klinik denemeler