Yeni Araştırma: İki Protein Kromozomları Koruyor

Yeşilçam’dan modern biyolojiye; kromozom uçlarının korunması ve telomer bakımı üzerine yapılan yeni ve kapsamlı bir çalışma, Weill Cornell Medicine’den araştırmacılar tarafından ortaya konuldu. Hücre bölünmesi sırasında kromozomların uçlarını koruyan karmaşık moleküler mekanizmaların yeni detaylarını ortaya koyan bu araştırma, telomerazın aktivitesini düzenleyen protein komplekslerini ayrıntılı şekilde inceleyerek, hücrelerin genom bütünlüğünü nasıl koruduğuna ışık tutuyor. Araştırmanın odak noktası olan telomeraz, kromozom uçlarındaki koruyucu yapı olan telomerleri uzatarak hücre yaşlanmasını ve kanser gibi hastalıkların önlenmesini sağlayan enzimlerden biri. Yapılan çalışmada, maya modeli kullanılarak, telomeraz aktivitesini dengede tutan protein-protein etkileşimlerine dair daha önce açıklanmamış veriler elde edildi. Bu önemli bilimsel gelişme sayesinde yaşlanma süreci ve kanser patolojisinin altında yatan moleküler mekanizmalar daha iyi anlaşılmaya başlandı.

Kromozomlar, hücrede genetik bilgiyi taşıyan yapılardır ve uçlarında telomer adı verilen koruyucu kapsüllerle sonlanırlar. Hücre bölünmesi sırasında DNA çoğalırken, fosfat omurgası tarafından yürütülen bu replikasyon işlemi, lineer kromozomların uçlarında tamamlanamaz; bu da telomerlerin kısalmasına sebep olur. Telomerlerin kısalması, hücre yaşlanmasının anahtarıdır ve hücrelerin çoğalma kapasitesini sınırlar. Ancak telomeraz enzimi, bu kısalmayı önleyen temel mekanizmalardan biridir. Telomer’in tek iplikçikli uzantısı üretilir, ardından bu oluşan yapının tekrar çift iplikli hale getirilmesi için fill-in sentetik süreç gereklidir. Eğer bu süreç doğru işletilmezse, kromozom uçları DNA hasarı olarak algılanır, yanlış DNA tamir mekanizmaları devreye girer ve hücre ölüme sürüklenebilir.

Bu fill-in sentezi ve telomer korunmasında merkezi rol oynayan protein kompleksleri arasında üç alt birimden oluşan CST kompleksi ve DNA polimeraz α/primaz (PP) kompleksi yer almaktadır. Weill Cornell Medicine’de görev yapan Dr. Neal Lue liderliğindeki araştırma ekibi, DNA polimeraz α’nın kromozom uçlarına doğrudan çekildiğini ve burada CST ile işlevsel bir yapıyı oluşturduğunu keşfetti. Bu birliktelik sadece telomeraz aktivitesini dengede tutmakla kalmıyor, aynı zamanda kromozom uçlarını yanlış DNA onarımı süreçlerinden koruyarak genom bütünlüğünün muhafazasını sağlıyor. Böylece, hücresel işlevlerin temel taşlarından biri olan telomer stabilitesi sürdürülmüş oluyor.

Araştırma, mayaların genetik ve biyokimyasal özelliklerinden faydalanarak gerçekleştirildi. Çünkü mayalar, insanda da bulunan telomer bakımı mekanizmalarıyla evrimsel olarak korunmuş genlere sahip olup, moleküler süreçlerin detaylı incelenmesinde başarılı bir model sistemi oluştururlar. Önceki çalışmalarda Candida glabrata isimli mayadan izole edilen CST ve PP proteinleri kullanılarak CST’nin DNA polimeraz α aktivitesini uyardığı gösterilmişti. Ancak, bu proteinlerin fiziki etkileşimlerine dair bilgi o zamanlar eksikti. İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi ile işbirliği içerisinde yapılan hesaplamalı modellemeler, maya CST ve PP komplekslerinin insan proteinleriyle benzer uzamsal konformasyonlar aldığını ortaya koydu. Bu, insan sağlığı için de önemli bir karşılaştırma zemini yarattı.

Elde edilen yapı bilgisi ışığında, araştırmacılar CST-PP etkileşimini bozacak genetik mutasyonlar geliştirdi ve bu mutasyonların maya hücrelerinde telomer bakımına olan etkilerini in vivo olarak analiz etti. Bu deneylerde iki tip fenotip gözlemlendi. İlk fenotipte, DNA hasar sinyalleri olmadan telomerlerin anormal şekilde uzunlaştığı saptandı. Bu durum, telomeraz aktivitesinin sona erdirilmesinde kısmi bozukluk olduğunu, ancak fill-in sentezi sürecinin kısmen işlediğini gösterdi. Bu bulgu, telomeraz aktivitesinin sınırlandırılması işlevinin karmaşık ve çok aşamalı bir süreç olduğunu doğruladı.

İkinci fenotipte ise, hücrelerde büyüme problemleri ve heterojen telomer uzunluk bozuklukları gözlendi; hem aşırı uzun hem çok kısa telomerler görüldü. Bunun yanı sıra, tek iplikçi DNA uçlarında anormallikler ve birikimler fark edildi. Bu durum sadece fill-in sentezinin yetersizliğinden kaynaklanmıyordu. CST ile PP kompleksinin bütünlüğünün bozulması, kromozom uçlarının yanlış onarım mekanizmalarının hedefi haline gelmesini ve böylece telomer yapısında patolojik hasarlar oluşmasını sağlıyordu. Dr. Eun Young Yu, bu gözlemin DNA polimeraz α/primazın telomer sentezi ve korumasına katılımında in vivo delil sunan ilk bulgu olduğunu belirtti.

Bu buluşlar, sadece temel moleküler biyoloji açısından değil, tıbbi açıdan da son derece önemli yankılar yaratıyor. Coats plus sendromu gibi nadir ve erken yaşlanma ile karakterize multisistemik hasar yapan hastalıkların altında yatan moleküler mekanizmaların anlaşılması için bu bilgiler kritik önem taşıyor. Coats plus hastalarının telomer uzunluklarının yaşlarına göre daha kısa olduğu ve bunun sıklıkla CST alt birimlerinde genetik mutasyonlarla ilişkilendirildiği biliniyor. Dr. Lue, bu mutasyonların CST ile DNA polimeraz α/primaz arasındaki etkileşimleri bozarak telomer stabilitesini yıkabileceğini öne sürüyor. Bu görüş, CST-PP etkileşimleri hedef alınarak geliştirilebilecek moleküler tedavi yaklaşımlarına kapı aralıyor.

Kanser hücrelerinde telomerazın düzensiz ve aşırı çalışması, hücrelerin sınırsız çoğalma yeteneği kazanmasını sağlıyor. Çeşitli tümörlerde bu aşırı telomeraz aktivitesine neden olan mutasyonların sıklıkla bulunduğu biliniyor. Bu nedenle CST proteinlerinin işlevlerinin modüle edilmesi, kanser tedavisinde yeni bir strateji olarak görülüyor. CST’nin telomeraz kontrolünü ince şekilde düzenleyerek tümör hücre proliferasyonunun yavaşlatılması mümkün olabilir. Ayrıca, CST yolağı üzerindeki modifikasyonlar, bazı kemoterapi türlerine karşı gelişen direnç mekanizmalarının aşılmasına da katkıda bulunabilir. Bu da CST proteinlerini ilaç hedefi olarak öncelikli kılıyor.

Araştırma çok disiplinli bir yaklaşımla, genetik, yapısal biyoloji ve hücre biyolojisi alanlarının birleşimiyle gerçekleştirilmiş olup, NSF, NIH, Boehringer Ingelheim Fonds ve İspanyol araştırma kurumları gibi önemli fon kaynaklarından destek almıştır. Bu desteklerle moleküler mekanizmaların çözülmesi ve proteinler arası karmaşık ağların açıklığa kavuşturulması sağlanmıştır. Böylece, kromozom uçlarını koruyan bu protein işbirliği sistemi, incelenen birçok ayrıntıyla bilim dünyasının önüne detaylı biçimde sunulmuştur.

Sonuçta, araştırma hücrelerin hayatta kalması ve organizmanın sağlığını koruması için kritik olan telomer bakımı üzerine kapsamlı ve yeni bir moleküler çerçeve ortaya koymuştur. CST kompleksi ile DNA polimeraz α/primaz arasındaki karşılıklı işleyen çalışma şeklinin telomeraz aktivitesini nasıl hassas biçimde kontrol ettiği ve kromozom uçlarını nasıl koruduğu bilimsel platformda ilk kez somut olarak kanıtlanmıştır. Bu keşifler kromozom uç biyolojisinin daha önce görünmeyen yönlerini aydınlatmakta ve yaşlanma ile kanser gibi çağımızın en önemli sağlık sorunlarının tedavisinde telomer düzenlemesini hedef alan yeni klinik müdahale stratejilerinin yolunu açmaktadır.

—

Araştırma Konusu: Telomer bakımı, telomeraz aktivitesi düzenlenmesi ve kromozom uçlarının korunması için protein etkileşimleri

Haberin Yayın Tarihi: 17 Nisan 2022

Web References:
– Nucleic Acids Research Tam Makale
– Önceki Çalışma: CST ve DNA polimeraz α aktivitesi
– Sandra ve Edward Meyer Kanser Merkezi
– İspanyol Ulusal Kanser Araştırma Merkezi
– Dr. Neal Lue Profili
– Dr. Eun Young Yu Profili

Doi Referans: 10.1093/nar/gkaf245

Resim Credits: Hesed M. Padilla-Nash ve Thomas Ried, Ulusal Kanser Enstitüsü

Anahtar Kelimeler: Wild type cells, Drug targets, Gene targeting, Basic research, Drug research, Cancer research, kromozom bütünlüğü, DNA replikasyonu, telomer kısalması, telomeraz düzenlemesi, telomer bakımı, telomer proteini, hücresel yaşlanma, kanser araştırması, maya modeli, yapısal biyoloji