Karaciğer hastalıkları dünya genelinde erken ölüm nedenleri arasında önemli bir yer tutuyor. Özellikle siroz, karaciğer dokusunda giderek artan fibrotik skarlaşma ile karakterize edilen ve organın doğal yenilenme kapasitesini bozan ağır bir tablo olarak öne çıkıyor. Hastalık ilerlediğinde karaciğer artık işlevlerini sürdüremiyor ve birçok hasta için kalıcı çözüm olarak karaciğer nakli gündeme geliyor. Ancak nakil, sınırlı donör organı bulunması, yüksek maliyet, cerrahi riskler ve sıkı uygunluk kriterleri nedeniyle herkes için erişilebilir değil. Bu nedenle, karaciğer hasarını hedefleyen ve nakle giden süreci yavaşlatabilecek yeni tedavilere yönelik ihtiyaç uzun süredir güçlü biçimde hissediliyor.

Edinburgh merkezli araştırma bu noktada farklı bir biyolojik mantığa dayanıyor. Tedavi, hastanın kendi bağışıklık hücrelerinin alınarak laboratuvar ortamında makrofajlara dönüştürülmesine ve ardından yeniden hastaya verilmesine dayanıyor. Makrofajlar, enfeksiyon yanıtı ve doku onarımında önemli rol oynayan beyaz kan hücreleri olarak biliniyor. Araştırmacılar, bu hücrelerin hasarlı karaciğer dokusunda iyileşme süreçlerini destekleyebileceğini, inflamasyonu düzenleyebileceğini ve fibrozis ile ilişkili iyileşme mekanizmalarını etkileyebileceğini öngörüyor. Bu yaklaşım, bağışıklık hücrelerini yalnızca savunma unsuru olarak değil, aynı zamanda doku onarımının aktif bir parçası olarak değerlendiren daha geniş bir rejeneratif tıp anlayışının parçası.

Çalışmanın dikkat çekici yönü, elde edilen sonuçların kısa vadeli biyolojik değişikliklerle sınırlı kalmaması. Faz 2 düzeyindeki bu klinik çalışma ve onu izleyen dört yıllık takip, tedavinin transplant gereksinimini azaltma ve transplantasyonsuz sağkalımı uzatma potansiyeline işaret etti. Ağır karaciğer hastalığı olan bireyler açısından bu, mevcut tedavi seçeneklerinin ötesinde anlam taşıyor. Çünkü klinik pratikte bir tedavinin gerçek değeri yalnızca laboratuvar ölçümleriyle değil, hastanın yaşadığı süre, nakle ulaşma ihtiyacı ve komplikasyonların sıklığı gibi sonlanımlarla da belirleniyor.

Yine de uzmanların bu aşamada ihtiyatlı davranması gerekiyor. Faz 2 çalışmaları, yöntemin güvenliği ve etkinliği hakkında önemli ipuçları sağlasa da, tek başına geniş ölçekli klinik standart oluşturmak için yeterli kabul edilmiyor. Daha büyük ve farklı hasta gruplarında yapılacak doğrulayıcı araştırmalar, etkinliğin ne kadar tutarlı olduğunu ve hangi alt grupların en fazla yarar görebileceğini gösterecek. Bununla birlikte, uzun dönem takipte görülen olumlu sinyal, karaciğer nakli dışında seçeneklerin ne kadar gerekli olduğunu bir kez daha ortaya koyuyor.

İleri evre sirozun temel sorunlarından biri, fibrozis ilerledikçe karaciğerin yapısal bütünlüğünü kaybetmesi. Normal koşullarda rejenerasyon kapasitesi güçlü olan bu organ, yoğun skar dokusu geliştiğinde kendini yenilemekte zorlanıyor. Bu nedenle, yalnızca semptom kontrolüne odaklanan yaklaşımlar çoğu zaman yeterli olmuyor. Hücre temelli tedaviler, tam da bu noktada, hasarlı doku çevresindeki mikroçevreyi değiştirerek iyileşmeyi destekleme iddiası taşıyor. Edinburgh’daki yöntemin olası üstünlüğü de burada yatıyor: dışarıdan hazır bir ilaç vermek yerine, hastanın kendi hücreleri üzerinden kişiselleştirilmiş bir onarım mekanizması oluşturuluyor.

Bu tür otolog tedavilerin bir başka avantajı, immün uyum sorunlarını azaltma potansiyeli. Hücreler hastanın kendisinden elde edildiği için, bağışıklık sistemi tarafından reddedilme riskinin teorik olarak daha düşük olması bekleniyor. Buna karşın, hücrelerin üretim süreci, kalite kontrolü, maliyet ve klinik ölçeklenebilirlik gibi başlıklar hâlâ önemli soru işaretleri içeriyor. Bir tedavinin biyolojik olarak etkili olması, onu sağlık sistemleri içinde yaygın ve erişilebilir kılmaya yetmiyor. Bu nedenle, bu yaklaşımın gerçek dünyadaki uygulanabilirliği ilerleyen çalışmalarda ayrıca değerlendirilmek zorunda.

Sonuçlar, rejeneratif tıbbın ileri evre karaciğer hastalığında daha somut bir rol üstlenebileceğini düşündürüyor. Ancak söz konusu olan bir “mucize tedavi” değil; kontrollü, titizlikle izlenen ve henüz gelişim aşamasındaki bir klinik strateji. Yine de mortaliteyi azaltma ve nakil ihtiyacını erteleme yönünde ortaya çıkan bulgular, alan için önemli bir dönüm noktası olarak görülüyor. Karaciğer naklinden önceki tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu bir hastalık grubunda, hastanın kendi hücrelerini kullanarak doku onarımını desteklemeyi amaçlayan bu yöntem, gelecekte tedavi algoritmalarını yeniden şekillendirebilir.

Bilim insanları için bir sonraki adım, bu hücre tedavisinin hangi mekanizmalar üzerinden çalıştığını daha ayrıntılı çözmek ve farklı klinik merkezlerde doğrulamak olacak. Hastalar içinse mesaj temkinli ama umut verici: İleri karaciğer hastalığında tedavi ufku artık yalnızca nakille sınırlı görünmüyor.

Çalışmanın en dikkat çekici yönü, tek bir biyobelirteç yerine birden fazla moleküler katmanı birlikte incelemesi oldu. Lipidomik, transkriptomik ve metabolomik verileri bir araya getiren araştırma yaklaşımı, ileri sirozda yalnızca karaciğer dokusundaki hasarı değil, kan dolaşımında izlenebilen sistemik değişimleri de görünür kıldı. Bu tür çoklu omik stratejiler, hastalığın farklı aşamalarında hangi biyolojik yolların devreye girdiğini çözmeye yardımcı oluyor ve özellikle klinik gidişatı öngörmede daha sağlam işaretler arayan alanlarda önem taşıyor.

Karaciğer, yağ metabolizmasının düzenlenmesinde, enerji üretiminde ve toksik maddelerin uzaklaştırılmasında merkezi rol oynar. Siroz geliştiğinde bu düzen ağır biçimde bozulur; organın mimarisi değişir, işlev rezervi azalır ve zamanla asit, enfeksiyon eğilimi, kanama ve beyin etkilenimi gibi dekompanse tabloya özgü komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hangi hastanın daha stabil kalacağı, hangisinin hızla kötüleşeceği ise uzun zamandır klinisyenlerin yanıt aradığı kritik sorulardan biri. Yeni çalışma tam da bu geçiş noktasına odaklanıyor.

Araştırmacıların bulgularına göre, ileri sirozlu hastaların kanında lipid mediatörleri ile mitokondriyal fonksiyon arasında normalde beklenen koordinasyonun bozulduğu bir ağ yapısı söz konusu. Lipid mediatörler, çoklu doymamış yağ asitlerinden türeyen ve inflamasyonun başlatılması, sürdürülmesi ya da sonlandırılmasında görev alan biyolojik olarak aktif lipitlerdir. Mitokondriler ise yalnızca hücrenin enerji santralleri değil; aynı zamanda bağışıklık yanıtı, hücresel stres ve sinyal iletimi üzerinde etkili organellerdir. Bu iki sistem arasındaki uyum kaybolduğunda, enerji üretimi ile inflamatuvar yanıt arasında kısır bir döngü oluşabiliyor.

Çalışmanın işaret ettiği temel nokta, ileri sirozda bu döngünün maladaptif, yani hastalığı destekleyici bir hale gelmesi. Başka bir ifadeyle, bazı lipit aracılarındaki sapmalar mitokondrinin çalışma düzenini etkilerken, bozulmuş mitokondriyal işlev de inflamatuvar lipit sinyallerini yeniden şekillendiriyor olabilir. Bu tür geri besleme mekanizmaları, akut veya kronik hastalık süreçlerinde dokuların neden kendi kendini toparlayamadığını açıklamada önemli görülüyor. Ancak araştırmacılar, bunun klinik uygulamaya doğrudan çevrilebilecek kesin bir tedavi hedefi olduğunu değil, güçlü bir biyolojik ilişki olduğunu gösteriyor.

Çalışmanın kan temelli olması da ayrıca değerli. Karaciğer biyopsisinin her hastaya uygun olmaması ve hastalık izleminde tekrarlanmasının pratik zorlukları düşünüldüğünde, kan üzerinden elde edilen moleküler sinyaller büyük önem taşıyor. Özellikle dekompanse sirozun öngörülmesi, hastane yatışları ve nakil değerlendirmeleri açısından zamanlama kritik olduğu için, kanda saptanabilecek güvenilir imzalar klinik karar süreçlerini destekleyebilir. Bununla birlikte, araştırmanın erken translasyon aşamasında olduğu unutulmamalı; sonuçların farklı hasta gruplarında doğrulanması gerekiyor.

Mitochondria ve lipid metabolizması arasındaki bağlantı, karaciğer hastalıklarında yeni bir fikir değil; ancak bu çalışma ilişkiyi daha kapsamlı ve ağ temelli biçimde ele almasıyla öne çıkıyor. Özellikle enerji metabolizmasındaki bozulma, inflamasyonun kronikleşmesi ve hücresel stres yanıtlarının zayıflaması, sirozun ilerlemesinde birbirini besleyen süreçler olarak kabul ediliyor. Bu nedenle yeni veriler, tek bir molekül yerine bir sistemin bozulduğunu düşündürüyor. Bilim insanları için bu, hastalığın biyolojisini daha bütüncül anlamanın ve daha rafine biyobelirteç panelleri geliştirebilmenin kapısını aralayabilir.

Yine de uzmanların dikkatli olmasını gerektiren noktalar var. Çoklu omik veriler güçlü hipotezler üretse de, her ilişki neden-sonuç anlamına gelmiyor. Kan örneklerinde görülen değişimler, karaciğer dışı dokulardaki süreçleri de yansıtabilir; ayrıca ileri siroz, eşlik eden enfeksiyonlar, beslenme bozukluğu ve ilaç kullanımı gibi pek çok değişkenden etkilenebilir. Bu yüzden elde edilen imzaların, bağımsız kohortlarda ve farklı klinik koşullarda test edilmesi önemli. Yöntemsel olarak sağlam doğrulamalar yapılmadan, bu bulguların rutin klinik uygulamaya taşınması beklenmemeli.

Öte yandan çalışma, terapötik düşünce açısından da yeni sorular doğuruyor. Eğer lipid mediatörleri ile mitokondriler arasındaki dengesizlik gerçekten kötü prognozla bağlantılıysa, bu ekseni hedefleyen yaklaşımlar hastalığın ilerlemesini yavaşlatma potansiyeli taşıyabilir mi? Şu aşamada bu sorunun yanıtı bilinmiyor. Ancak araştırma, siroz tedavisinin yalnızca komplikasyon yönetimiyle sınırlı kalmayıp metabolik ve immün düzensizlikleri de hedefleyen daha hassas stratejilere evrilebileceğini düşündürüyor.

Sonuç olarak yeni çalışma, ileri sirozun yalnızca hasarlı bir karaciğer tablosu olmadığını; kan dolaşımında okunabilen karmaşık moleküler değişimlerle şekillenen sistemik bir hastalık olduğunu yeniden hatırlatıyor. Lipit mediatörleri ile mitokondri fonksiyonu arasındaki bozulmuş bağlantının ortaya konması, hem hastalığın biyolojisini açıklamada hem de gelecekte daha iyi öngörü araçları geliştirmede önemli bir adım olarak değerlendiriliyor. Ancak bu alanın gerçek klinik etkisi, daha fazla doğrulama ve işlevsel çalışma ile netleşecek.

HBV, dünya genelinde karaciğer hastalığının en önemli nedenleri arasında yer almayı sürdürüyor. Özellikle siroza ilerlemiş hastalarda hepatoselüler karsinom (HCC) gelişme riski ve karaciğer kaynaklı ölüm olasılığı belirgin biçimde artıyor. NA tedavileri, viral çoğalmayı baskılayarak hastaların yaşam süresini ve klinik gidişini iyileştirmede devrim niteliği taşıdı. Ancak araştırmacılar, her hastada zaman içinde aynı yanıt örüntüsünün görülmediğini, bazı bireylerde tam baskılanma sağlanırken bazılarında kısmi yanıt, sürdürülen yanıt ya da virolojik kaçış gelişebildiğini hatırlatıyor. Yeni çalışma tam da bu klinik gri alanı aydınlatmayı amaçladı.

Çalışmada 2009 ile 2019 yılları arasında HBV’ye bağlı siroz tanısı almış 1.869 kişi değerlendirildi. Retrospektif-prospektif tasarımla yürütülen araştırmada, hastalar ortanca yedi yıllık takip boyunca izlendi. Araştırmacılar, tedavinin ilk iki yılı içinde ölçülen serum HBV DNA düzeylerine göre yanıtı farklı kategorilere ayırdı. Tam virolojik yanıt (CVR), kısmi virolojik yanıt (PVR), sürdürülmüş virolojik yanıt (MVR) ve virolojik kırılma (VBT) olarak tanımlanan bu gruplar, daha sonra HCC gelişimi, karaciğer yetmezliği ve genel sağkalım gibi klinik sonlanımlar açısından karşılaştırıldı.

Bu sınıflandırma, klinisyenlerin günlük pratikte sıklıkla karşılaştığı ancak uzun vadeli sonuçları her zaman net olmayan bir soruya yanıt arıyor: Tedavi sırasında HBV DNA’nın ne ölçüde baskılandığı, hastanın gelecekteki risk profilini ne kadar değiştiriyor? Araştırmanın ilk bulguları, yalnızca tedaviye başlanmış olmanın değil, yanıtın niteliği ve sürekliliğinin de önemli olduğunu düşündürüyor. Özellikle CVR elde eden ve bu baskılanmayı sürdüren hastalarda daha elverişli klinik sonuçlar beklenirken, yetersiz baskılanma ya da sonradan gelişen virolojik kaçışın daha yüksek riskle ilişki gösterebileceği fikri güçleniyor.

HBV ile ilişkili sirozda HCC riski, zaten temel klinik kaygılardan biri. NA tedavileri bu riski azaltabilse de, tamamen ortadan kaldırmıyor. Bunun nedeni, kronik HBV enfeksiyonunun karaciğer dokusunda oluşturduğu uzun süreli hasar ve kalıcı onkogenik etkiler olabilir. Bu nedenle, tedavi yanıtı ile kanser gelişimi arasındaki ilişkinin uzun dönemli ve gerçek dünya verileriyle izlenmesi kritik önem taşıyor. Araştırmacıların kullandığı geniş kohort yapısı, bu konuda kontrollü klinik çalışmaların ötesinde, rutin hasta bakımına daha yakın bir tablo sunuyor.

Çalışmanın dikkat çeken yönlerinden biri de yanıtın dinamik bir süreç olarak değerlendirilmesi. HBV tedavisinde hastalar tek bir zaman noktasına göre değil, yıllar içinde değişen viral yük, tedavi uyumu ve biyokimyasal göstergelerle birlikte izleniyor. Bu yaklaşım, kısmi yanıt veren bir hastanın gelecekte tam baskılanmaya ulaşıp ulaşamayacağını veya başlangıçta iyi seyreden bir olguda sonradan virolojik kırılma gelişip gelişmeyeceğini anlamaya yardımcı oluyor. Böylece tedavi stratejisinin yalnızca başlangıçta değil, takip süresince de yeniden şekillendirilmesi gerekebiliyor.

NA tedavisi alan HBV siroz hastalarında kalıcı izlem, laboratuvar testleriyle sınırlı bir süreç değil. Karaciğer yetmezliği bulguları, portal hipertansiyon komplikasyonları ve görüntüleme temelli kanser taramaları da izlem planının ayrılmaz parçaları olarak öne çıkıyor. Bu yeni çalışma, virolojik cevap tiplerinin bu klinik olaylarla bağlantısını inceleyerek, daha kişiselleştirilmiş takip yaklaşımlarına zemin hazırlıyor. Özellikle tam olmayan yanıt gösteren hastaların daha dikkatli izlenmesi gerektiği fikri, çalışmanın pratik yansımaları arasında sayılabilir.

Yine de araştırmanın gözlemsel niteliği, bulguların dikkatle yorumlanmasını gerektiriyor. Böyle çalışmalar nedensellikten çok ilişkiyi ortaya koyar ve tedavi uyumu, eşlik eden hastalıklar, başlangıçtaki karaciğer hasarı düzeyi gibi değişkenler sonuçları etkileyebilir. Buna karşın, on yılı kapsayan geniş ölçekli gerçek yaşam verisi, klinik karar verme açısından güçlü bir dayanak sunuyor. Kronik HBV enfeksiyonunda tedavinin başarısını yalnızca viral baskılanma olarak değil, bu baskılanmanın sürekliliği ve klinik sonlanımlara yansıması üzerinden değerlendirmek giderek daha önemli hale geliyor.

Sonuç olarak çalışma, HBV’ye bağlı sirozda antiviral tedavinin etkisini “var ya da yok” ikileminin ötesine taşıyor. Virolojik yanıtın tipi ve zaman içindeki değişimi, karaciğer kanseri gelişimi, karaciğer yetmezliği ve sağkalım üzerinde anlamlı ipuçları veriyor. Bu da hekimlere, kronik hepatit B yönetiminde daha hassas risk sınıflaması ve daha hedefli takip stratejileri için yeni bir çerçeve sunuyor. Bilim insanları açısından ise mesaj net: HBV tedavisinde uzun vadeli başarıyı anlamak için virüsün yalnızca başlangıçtaki değil, yıllar içindeki davranışı da yakından izlenmeli.

Uzmanlara göre iki hastalığı birbirine bağlayan temel unsurlardan biri portal hipertansiyon. Karaciğer içindeki direnç arttığında ve portal venöz sistemde basınç yükseldiğinde ortaya çıkan bu hemodinamik bozukluk, sirozun kötüleştiğinin önemli bir işareti kabul ediliyor. Ancak etkisi bununla sınırlı değil. Portal hipertansiyon, hem sirozun dekompansasyon sürecini hem de hepatosellüler karsinomlu hastalarda prognozu ve uygulanabilecek tedavi seçeneklerini doğrudan etkileyebiliyor.

Bu nedenle güncel klinik yaklaşımın yeniden değerlendirilmesi gerektiği belirtiliyor. Geleneksel pratikte portal hipertansiyon yönetimi ile tümör tedavisi çoğu zaman birbirinden bağımsız planlanıyor. Oysa bu ayrım, hastaların risk düzeyini doğru belirlemeyi zorlaştırabiliyor. Özellikle karaciğer rezervi sınırlı olan veya sirozun erken fakat sessiz evresinde bulunan kişilerde, hastalığın biyolojik ve hemodinamik yükü tek başına tümör boyutuna bakarak anlaşılmıyor. Sonuçta tedavi kararı, karaciğer fonksiyonu ve portal basınç düzeyi hesaba katılmadan verildiğinde beklenenden daha yüksek komplikasyon riski ortaya çıkabiliyor.

Bu noktada klinik olarak anlamlı portal hipertansiyon, kısaca CSPH, giderek daha önemli bir belirteç haline geliyor. CSPH, hepatik venöz basınç gradyanı ölçümünde 10 mmHg ve üzeri değerlerle tanımlanıyor. Bu eşik, yalnızca laboratuvar temelli bir sayı değil; sirozun ilerleyişi açısından güçlü bir öngörü aracı olarak görülüyor. Portal sistemdeki basınç yükseldiğinde varis kanaması, asit gelişimi ve hepatik ensefalopati gibi klasik siroz komplikasyonlarının riski artıyor. Dolayısıyla CSPH, hastalığın “kompanse” göründüğü dönemlerde bile ileride yaşanabilecek ciddi bozulmaların habercisi olabiliyor.

Portal hipertansiyonun altında yatan mekanizma ise oldukça karmaşık. Karaciğer dokusundaki yapısal değişiklikler intrahepatik direnci artırırken, aynı zamanda splanchnik dolaşımda damar genişlemesi gelişiyor. Bu iki süreç birlikte portal sistem üzerindeki yükü büyütüyor ve basınç kademeli olarak yükseliyor. Elde edilen klinik tablo, yalnızca damar içi basınç artışı olarak değil, karaciğerin fonksiyonel kapasitesinde azalma ve dolaşım sisteminde adaptasyon bozukluğu olarak da okunuyor. Bu yüzden CSPH, sirozun yalnızca bir eşlikçisi değil, hastalığın seyrini şekillendiren merkezi bir unsur olarak değerlendiriliyor.

Bu bilgilerin hepatosellüler karsinom açısından önemi büyük. Çünkü CSPH varlığı, karaciğer rezeksiyonu gibi küratif amaçlı girişimleri kısıtlayabiliyor. Portal basıncın yüksek olduğu hastalarda ameliyat sonrası karaciğer yetmezliği ve kanama gibi komplikasyon riskleri artabiliyor. Bu durum, tümör teknik olarak çıkarılabilir görünse bile cerrahi seçeneğin her zaman uygun olmadığı anlamına geliyor. Böylece tedavi planı, yalnızca tümörün biyolojik özelliklerine değil, karaciğerin ve portal dolaşımın taşıdığı yüke göre belirlenmek zorunda kalıyor.

Yeni yaklaşımın merkezinde yer alan stage-based, yani evreye dayalı strateji, bu nedenle önem kazanıyor. Bu model, sirozun prognozunun tek tip olmadığını kabul ediyor ve kompansasyon durumuna göre alt gruplara ayırıyor. Özellikle kompanse sirozlu hastalarda CSPH’nin varlığı, gelecekteki dekompansasyon riskini ve kanser tedavisi seçeneklerini anlamak için kritik bir veri sunuyor. Böylece hastalar daha hassas biçimde sınıflandırılabiliyor, izlem sıklığı ve tedavi planı daha gerçekçi biçimde düzenlenebiliyor.

Bilimsel tartışmanın bir diğer yönü de ölçüm yöntemleriyle ilgili. Hepatik venöz basınç gradyanının doğrudan ölçümü, portal hipertansiyon değerlendirmesinde referans yöntemlerden biri olarak kabul ediliyor. Ancak uygulamada her merkezde kolay erişilebilir olmayabiliyor. Bu nedenle klinik pratiğin daha geniş ölçekte nasıl standardize edileceği, noninvaziv belirteçlerin hangi hastalarda yeterli olacağı ve CSPH’nin hangi eşiklerde tedavi kararını değiştirmesi gerektiği önemli soru başlıkları olarak kalıyor. Yine de mevcut veriler, portal hipertansiyonu yalnızca eşlik eden bir bulgu değil, tedavi stratejisini yönlendiren ana parametrelerden biri olarak konumlandırıyor.

Bu çerçevede hepatoloji ve onkoloji alanlarının daha yakın çalışması gerektiği açıkça görülüyor. Siroz ve hepatosellüler karsinom, ayrı hastalıklar gibi görünse de aynı biyolojik zemin üzerinde gelişiyor ve aynı hemodinamik bozulmalarla şekilleniyor. Uzmanların önerdiği entegre yaklaşım, hastalığın erken evrelerinden itibaren portal basınç yükünü, karaciğer rezervini ve tümör özelliklerini birlikte değerlendirmeyi amaçlıyor. Böyle bir modelin, risk tahminini iyileştirmesi ve tedavi kararlarını daha güvenli hale getirmesi bekleniyor.

Sonuç olarak, kronik karaciğer hastalığına bağlı siroz ve karaciğer kanseri artık birbirinden bağımsız iki komplikasyon olarak değil, portal hipertansiyonla birbirine bağlanan dinamik bir süreç olarak görülüyor. Bu bakış açısı, özellikle kompansasyon dönemindeki hastalarda daha doğru sınıflandırma yapılmasını sağlayabilir. Klinik olarak anlamlı portal hipertansiyonun erken fark edilmesi, hem siroz komplikasyonlarının öngörülmesinde hem de hepatosellüler karsinom için uygun tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde belirleyici olabilir. Karaciğer hastalıklarının gelecekteki yönetimi, büyük olasılıkla tam da bu bağlantıyı merkeze alan daha bütüncül bir çerçeveye dayanacak.