Ancak kontrol noktalarının sistemik düzeyde bloke edilmesi, bağışıklıkla ilişkili istenmeyen olaylar (immune-related adverse events) şeklinde ortaya çıkabilen yan etki sorununu beraberinde getiriyor. Bu nedenle araştırmacılar, benzer bağışıklık biyolojisini kullanırken toksisiteyi azaltabilecek, daha hedefli ve tümöre spesifik stratejiler geliştirmeye odaklanıyor.

TAM yüzeyindeki “immün kontrol noktası” sinyallerini seçici biçimde devre dışı bırakma hedefi

Bu ihtiyaca yanıt olarak, “tümör immün hücre hedefleme Şimeraları” (Tumor Immune Cell Targeting Chimeras, TICTACs) adı verilen yeni bir tasarım geliştirildi. Yaklaşımın mantığı, TAM’lerin yüzeyinde bulunan immün kontrol noktası reseptörlerini seçici biçimde hedef almak. Özellikle SIRPα gibi kontrol noktası reseptörlerinin TAM yüzeyinden uzaklaştırılmasını (deplete edilmesini) amaçlayan TICTAC’lar, bağışıklık baskılayıcı eksenlerin tümör mikroçevresinde yeniden şekillendirilmesine yönelik bir yeniden programlama yaklaşımı olarak konumlanıyor.

CD206 ile yönlendirme: TAM’leri tanıyan sentetik ligand ve geri dönüşüm mekanizması

TICTAC’ların hedefleme bileşeni, TAM’ler için bir belirteç olarak kabul edilen CD206’yı hedefleyen sentetik bir ligandla oluşturuluyor. Metinde, CD206’nın plazma zarı ile hücre içi bölümler arasında sürekli döngüsel biçimde (constitutively) geri dönüştüğü belirtiliyor. Bu mekanizmanın, TICTAC’ların TAM’lerle etkileşimini ve hücreye doğru yönlenmesini destekleyebileceği düşünülüyor. Böylece, ilacın tümör mikroçevresindeki TAM’lere daha seçici bağlanması hedefleniyor.

“İnhibe etmeyen” antikor tasarımıyla hedef reseptörün işlevinin değiştirilmesi

Tasarımın bir diğer kritik parçası, hedeflenen kontrol noktası reseptörüne bağlanan fakat onu klasik anlamda bloke etmeyi amaçlamayan bir antikor. Metinde, şimeraların CD206 hedefleyici sentetik ligand ile, kontrol noktası reseptörüne bağlanan ve reseptörün işlevini inhibe etmeyen bir antikorun birleştirilmesiyle oluşturulduğu ifade ediliyor. Bu antikorun SIRPα gibi immün kontrol noktası reseptörlerine tutunmasıyla, hedef reseptörlerin TAM yüzeyinden uzaklaştırılmasına yönelik bir süreç başlatılması hedefleniyor.

Sistemik kontrol noktası blokajının yan etkilerine daha lokal bir yaklaşım olasılığı

Yaklaşımın tasarım gerekçesi, immün kontrol noktası eksenlerini bozan tedavilerin sistemik uygulanmasının bağışıklıkla ilişkili istenmeyen olaylarla ilişkilendirilebilmesi gerçeğine dayanıyor. TICTAC’lar ise kontrol noktası reseptörlerini TAM’lerin yüzeyinde ve tümör mikroçevresinde hedefleme fikrini öne çıkarıyor. Böylece, immünoterapilerin etkisine katkı sunabilecek bir kanser–bağışıklık etkileşimini korurken, bağışıklık sisteminin vücudun her bölgesinde geniş çaplı şekilde etkilenmesi ihtimalini azaltmaya dönük bir strateji kurgulanmış görünüyor. Elbette bu noktada, etkinlik ve güvenlilik sonuçları metinde ayrıntılandırılmadığı için araştırmanın ilerleyen aşamalarında deneysel verilerle netleşmesi gerekiyor.

Makrofajların yeniden programlanması: tümör mikroçevresinde hedefli immünomodülasyon

Tam olarak nasıl bir hücresel yeniden programlamanın ortaya çıkacağı, kontrol noktası reseptörlerinin TAM yüzeyinden uzaklaştırılmasının ardından TAM davranışında meydana gelmesi beklenen değişimlerle ilişkilidir. Metin, TICTAC’ların TAM yüzeyindeki kontrol noktası reseptörlerini hedefleyerek bu hücreleri yeniden programlamayı amaçladığını ortaya koyuyor. Bu tür hedefli immünomodülasyon stratejileri, tümör mikroçevresindeki baskılayıcı ağların kırılmasına yardımcı olabilir; ancak klinik düzeyde hangi biyobelirteçler üzerinden yanıtın öngörüleceği ve hangi hasta gruplarında etkinliğin beklenebileceği gibi konuların, araştırma verileri olmadan kesinleşmesi mümkün değil.

Özetle, CD206 hedefli sentetik ligand ve “reseptörü inhibe etmeyen” bir antikor bileşeniyle tasarlanan TICTAC’lar, SIRPα gibi immün kontrol noktası reseptörlerini TAM yüzeyinde hedef alarak tümör mikroçevresini yeniden şekillendirme fikrine dayanıyor. Sistemik kontrol noktası blokajına bağlı bağışıklıkla ilişkili yan etkilerin önemli bir sorun olduğu düşünülürken, bu çalışma tümöre daha spesifik bir immün müdahale yolu arayışını temsil ediyor.

Kaynak: https://scienmag.com/tumor-immune-cell-targeting-chimeras-reprogram-tumor-associated-macrophages/

Bu zorluğu aşmaya yönelik yeni bir strateji, TAM’lerin yüzeyindeki bağışıklık kontrol noktası reseptörlerini daha hedefli biçimde etkilemeyi amaçlıyor. Morimoto ve arkadaşlarının çalışmasında, tümöre özgü bağışıklık hücresi hedefleme kimeraları olarak adlandırılan TICTAC’lar (tumor immune cell targeting chimeras) geliştirildi. Tasarımın odağında, TAM’lerin yüzeyinde bulunan SIRPα gibi kontrol noktası reseptörlerinin seçici şekilde “deplete” edilmesi ya da ortadan kaldırılması yer alıyor. Araştırmacılara göre bu yaklaşım, sistemik kontrol noktası blokajının neden olabildiği geniş kapsamlı yan etkileri azaltmaya yardım edebilecek daha lokal bir müdahale mantığı taşıyor; ancak çalışmanın bulguları erken aşamada geliştirme/araştırma düzeyinde değerlendirilmeli.

TICTAC’ların moleküler kurgusu, TAM’leri ayırt etmeyi sağlayan bir hedefleme bileşeni ve kontrol noktasıyla ilişkili bir bağlanma bileşeninin birleşimine dayanıyor. Kimeralar, TAM’lerin belirteci olarak bilinen CD206’ya yönelen sentetik bir ligand ile oluşturuluyor. CD206, kimeranın TAM hücresine tutunmasında “kapı” işlevi görürken, aynı yapı içine CD206’nın hedeflediği hücreye seçici biçimde teslim edilmesi amaçlanan bir antikor da ekleniyor. Bu antikor ise SIRPα gibi kontrol noktası reseptörüne bağlanıyor; ancak önemli ayrıntı, antikorun “nonblocking” yani reseptörün çalışmasını doğrudan engellememesi. Diğer bir ifadeyle araştırma, kontrol noktasını sistemik ölçekte inhibe etmekten ziyade, hedeflenen reseptörün TAM yüzeyindeki kaderini değiştirmeye odaklanıyor.

Yayınlanan çalışmanın anlatımında, CD206’nın hücre membranı ile hücre içi bölmeler arasında sürekli olarak geri dönüşüm döngüsüne sahip olduğu vurgulanıyor. Bu biyolojiye yaslanan tasarım fikri, CD206 üzerinden içselleştirme ve yeniden dolaşıma giren yapılara eşlik eden reseptör etkileşimini, kontrol noktası bileşeninin TAM üzerindeki konumlanışını ve dolayısıyla reseptörle ilgili süreçleri etkileyebilecek şekilde kullanmak. Böylece SIRPα’nın TAM yüzeyinden seçici biçimde uzaklaştırılması ya da “checkpoint” eksenli baskı mekanizmasının yeniden şekillendirilmesi hedefleniyor. Bu tür bir yaklaşım, bağışıklık hücresinin “tümörün lehine” çalışan fenotipini azaltmayı ya da tümör aleyhine yeniden programlamayı amaçlayan daha rafine bir çerçeve sunuyor.

İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin etkinliğinin, kanser–bağışıklık arayüzünde bağışıklık baskılanmasını kırma fikrine dayandığı biliniyor. Ancak sistemik blokajın yol açtığı immün ilişkili advers olaylar nedeniyle, hedeflemenin nerede ve nasıl yapıldığı belirleyici önem taşıyor. TICTAC yaklaşımı, kontrol noktası reseptörlerini TAM hedeflendiği bir bağlama taşıyarak, immün aracılı yan etkilerle ilgili riskleri potansiyel olarak sınırlama düşüncesine yakın bir konsept olarak değerlendiriliyor. Bu noktada, çalışmanın ayrıntılarının ve farklı tümör modellerinde etkinliğin nasıl ortaya konduğunun, ilerleyen raporlarda netleşmesi beklenir.

Genel olarak çalışma, tümör mikroçevresindeki baskın hücre popülasyonlarından biri olan TAM’lere odaklanan ve kontrol noktası reseptörlerinin hedefli kaderini değiştirmeyi hedefleyen bir biyoteknolojik platform öneriyor. TAM’lerin tümör içindeki ağırlığı dikkate alındığında, CD206 aracılı seçicilik ile kontrol noktası reseptörlerinin yüzey dinamiklerini yönlendiren TICTAC’ların, tümör özgüllüğü fikrine dayanan yeni nesil immünoterapilere giden yolda dikkat çekici bir adım olabileceği belirtiliyor. Yine de, klinik uygulamaya geçiş için güvenlik, etki kapsamı ve çeşitli tümör türlerinde tutarlılık gibi başlıklarda kapsamlı doğrulama gerekeceği açık.