Pediatrik Medulloblastomda Yüksek Riskli Geni Tetikleyen Hedeflenebilir Mekanizma Keşfi

Pediatrik SHH-medulloblastoma, çocuklarda görülen yüksek riskli bir beyin tümörü türü olarak tedavi ve araştırma alanında önemli zorluklar yaratmaktadır. St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi’nde yapılan son araştırma, özellikle ELP1 geninde miras yoluyla geçen mutasyonların bu tümörün gelişimindeki moleküler rolünü detaylarıyla ortaya koydu. Bu çalışma, ELP1 eksikliğine bağlı p53 tümör baskılayıcı proteinin işlevsizleşmesi mekanizmasını keşfederek, potansiyel bir hedefe yönelik tedavi stratejisini ortaya koyması bakımından dikkat çekicidir. Araştırma, çocukların yaşam kalitesini artıracak ve medulloblastoma için uygulanan mevcut tedavilerin yan etkilerini azaltabilecek yeni nesil hedefe yönelik ilaçlara kapı aralamaktadır.

Medulloblastoma, özellikle SHH (Sonic Hedgehog) alt tipi, çocukluk çağı beyin tümörlerinde önemli bir ölüm nedeni olarak bilinmektedir. Bu alt tip, Sonic Hedgehog sinyal yolundaki anormalliklerle karakterize olup, genetik yatkınlık faktörlerinin nasıl tümör oluşumuna katkıda bulunduğu uzun süredir tam olarak anlaşılamamıştır. St. Jude araştırmacıları, uzun süredir kanser yatkınlığıyla ilişkilendirilmiş ancak tümör gelişimindeki rolü net olmayan ELP1 geni üzerine yoğunlaşarak bu boşluğu doldurmayı hedeflemiştir. ELP1 geni, vücuttaki birçok dokuda ifade edilmekle beraber, işlev kaybı yoluyla sadece SHH-medulloblastoma gelişimine özgü bir yatkınlık sağlaması sebebiyle bilim insanlarının özel ilgisini çekmiştir.

ELP1 geninin fonksiyon kaybı, özellikle serebellumdaki granüler nöron öncüllerinde incelenmiş ve bu hücrelerin tümör kaynağı olduğu tespit edilmiştir. Geliştirilen ELP1 fonksiyonel kaybı modeline sahip farelerde yapılan deneyler, ELP1 eksikliğinin p53 tümör baskılayıcı proteinin işlevini zayıflattığını göstermiştir. p53 proteini, “genomun koruyucusu” olarak adlandırılır çünkü hücre DNA’sında hasar oluştuğunda hücre çoğalmasını durdurur ve programlı hücre ölümünü (apoptoz) tetikler. Dolayısıyla p53’ün işlev kaybı çeşitli kanser türlerinde sıkça görülürken, bu tümörlerde genellikle p53 geni mutasyona uğramıştır. Ancak SHH-medulloblastoma bağlamında, p53 mutasyonu olmaması dikkat çekicidir; bunun yerine ELP1 eksikliği nedeniyle p53’ün regülasyonundaki bozulma, tümör baskılayıcı işlevin azalmasına yol açmaktadır.

Araştırmanın çarpıcı sonuçlarından biri, ELP1 azalmasının MDM2 adlı E3 ubiquitin ligaz aktivitesini artırması oldu. MDM2, p53’ü doğrudan hedef alarak proteazomal yıkıma uğratır ve p53 protein düzeyini düşürür. Bu durum p53’ün tümör baskılayıcı etkisini önemli ölçüde azaltır. İşte bu moleküler mekanizma, tedavi açısından doğrudan hedeflenebilir bir zafiyet oluşturur. MDM2 inhibitörleri, p53’ün degradasyonunu engelleyerek bu tümör baskılayıcının tekrar işlev kazandırılmasını sağlar. St. Jude araştırma ekibi, ELP1 eksik model farelerde MDM2 inhibitörlerinin etkisini test etmiş ve tümör büyümesinin durduğunu, hayatta kalma süresinin uzadığını gözlemlemiştir.

MDM2 inhibitörleri, halihazırda farklı kanser türleri için klinik deney aşamasında olan; yakın gelecekte pediatrik SHH-medulloblastoma tedavisinde de kullanılabilecek umut vaat eden moleküllerdir. Bu da araştırmanın sadece temel bilimsel bir keşif değil, ayrıca hızlandırılmış klinik uygulamalara açık bir translasyonel bulgu olduğunu göstermektedir. Araştırmacılar, tedaviye özel cevap verebilecek hasta alt gruplarının tespiti ve hedefe yönelik tedavinin kişiselleştirilmesi gibi önemli noktaların altını çizmiştir. Bu sayede çocuk hastaların sağ kalım oranlarının artırılması ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesi hedeflenmektedir.

Şu an kullanılan medulloblastoma tedavileri, cerrahi girişim, radyoterapi ve kemoterapi içermektedir ancak bu ağır yöntemler, özellikle çocuklarda nörogelişimsel yan etkilere, bilişsel gerilemelere ve diğer yan sorunlara yol açmaktadır. MDM2 inhibitörleri gibi hedefe yönelik ilaçların kullanımı ise, tümör hücrelerine özgü etkileriyle bu tür yan etkilerin azaltılmasına olanak tanıyabilir. Böylece pediatrik onkoloji dünyasında, hastaların tedavi sonrası yaşam kalitesini de ön planda tutan daha güvenli tedavi alternatifleri geliştirilebilir.

Şu ana kadar elde edilen biyolojik ve preklinik veriler, ELP1 geninin dokular arasında farklı işlev gösterebildiğini ve bazı genetik mutasyonların sadece belli bir tümör tipi ya da dokuya özgü etkiler sergileyebileceğini ortaya koymuştur. Bu da kanser genetiğinin karmaşık doğasına işaret etmekte, doğrudan p53 mutasyonu yerine onun düzenlenmesini bozan genetik faktörlerin tümör gelişimine yol açabileceğini göstermektedir. ELP1 eksikliğinin moleküler etkileri, kanser gelişim mekanizmalarını daha derin anlamamıza olanak sağlamıştır.

Araştırmanın özgünlüğü ve kapsamı, nöro-onkoloji, gelişimsel nörobiyoloji, kanser genetiği ve farmakoloji alanlarından çok sayıda uzmanı bir araya getiren uluslararası işbirliğiyle mümkün olmuştur. Avustralya’dan Almanya’ya, İsviçre’den Amerika’ya uzanan geniş katılımla gerçekleştirilen bu çalışma, çocukluk çağı beyin tümörlerine yönelik küresel çabaların görkemli bir örneğidir. Bu disiplinler arası yaklaşım, hem temel bilimsel bulguların hem de elde edilen terapötik seçeneklerin klinik uygulamalara daha hızlı taşınmasını sağlamaktadır.

Finansal destek sağlamakta olan başlıca kurumlar arasında St. Baldrick’s Foundation, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI), Almanya’nın Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ve ALSAC yer almaktadır. Bu organizasyonların destekleri, pediatrik kanserler üzerine yapılan yenilikçi araştırmaların sürdürülmesine ve çocuk hastaların yaşam kalitesini artırmaya yönelik çalışmaların hız kazanmasına katkı sağlamaktadır. Böylece bilimsel ilerleme ve hasta odaklı tedavi geliştirme süreçleri daha etkin şekilde ilerleyebilmektedir.

Gelecek dönemde, bu moleküler keşfin klinik denemelere taşınması planlanmakta olup, mevcut MDM2 inhibitörlerinin pediatrik SHH-medulloblastoma hastalarında denenmesi öngörülmektedir. Bu sayede, özellikle ELP1 gen mutasyonu taşıyan yüksek riskli hastalar için etkili ve yan etkileri azaltılmış yeni tedavi seçenekleri sunulacaktır. Klinik süreçte, bu stratejinin çocuklara yönelik onkoloji uygulamalarını dönüştürmesi beklenmektedir.

Sonuç olarak, St. Jude ekibi tarafından gerçekleştirilen bu çalışma, genomik yatkınlık genleri ile tümör baskılayıcı yollar arasındaki bağlantıyı net bir şekilde ortaya koymuş ve bu bağlantı üzerinden tedavi hedefleri oluşturmuştur. Böylelikle yalnızca bilimsel bir boşluğu doldurmakla kalmamış, aynı zamanda daha güvenli ve etkin pediatrik beyin tümörü tedavilerinin geliştirilmesine zemin hazırlamıştır. Bu ilerleme, çocukluk çağı kanserleriyle mücadelede önemli bir dönüm noktası olarak değerlendirilmektedir.

Araştırmanın tüm yönleriyle interdiscipliner bir yaklaşımla ele alınması, çocukların yaşadığı bu karmaşık hastalıkların sadece tek bir açıdan değil, çok boyutlu olarak anlaşılması gerektiğini göstermiştir. Bu bakımdan çalışma, hem genetik hem moleküler hem de klinik tedavi alanında kapsamlı bir model sunmaktadır. Çocukların yaşam sürelerinin uzaması yanında, tedavi sonrası bilişsel ve fizyolojik bilgilerinin korunması da yeni tedavi stratejilerinin odağında yer almaktadır.

St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi’nin gerçekleştirdiği bu araştırma, temel bilimsel keşiflerin klinik tedavi yaklaşımlarına nasıl dönüştürülebileceğine dair ilham verici bir örnek teşkil etmektedir. ELP1 gen mutasyonlarının SHH-medulloblastoma gelişiminde oynadığı kritik rolün netleştirilmesi ve MDM2 inhibitörlerinin hedefe yönelik terapi olarak önerilmesi, çocukluk çağı beyin tümörlerine yönelik umut verici bir gelecek vaat etmektedir. Bu, hem hastalar hem de aileleri için daha adil, etkili ve güvenli bir tedavi ortamına kapı açmaktadır.

**Araştırma Konusu**: Pediatrik SHH-medulloblastoma; ELP1 gen eksikliği; tümör baskılayıcı p53 regülasyonu; MDM2 inhibisyonu ile hedefe yönelik tedavi.

**Makale Başlığı**: Study reveals targetable mechanism behind high-risk predisposition gene in pediatric medulloblastoma

**Haberin Yayın Tarihi**: Mayıs 15, 2025

**Web References**:
– St. Jude Center of Excellence in Neuro-Oncology Sciences (CENOS): https://www.stjude.org/research/centers-of-excellence/cenos.html
– Paul Northcott Lab: https://www.stjude.org/research/labs/northcott-lab.html
– St. Jude Progress digital magazine: https://blogs.stjude.org/progress.html
– St. Jude official website: https://www.stjude.org/

**Doi Referans**: 10.1016/j.ccell.2025.04.014

**Resim Credits**: St. Jude Children’s Research Hospital

**Anahtar Kelimeler**: Medulloblastoma, Tümör baskılayıcılar, Pediatrik beyin tümörleri, ELP1 geni, p53, MDM2, Hedefe yönelik tedavi, Kanser genetiği