Nrf2, Osteosarkom Tedavi Direncinde Merkezi Bir Faktör Olarak Öne Çıkıyor

Pediatrik onkolojinin dinamik ve zorlu alanında osteosarkom, tedaviye direnç gösteren agresif yapısıyla önemli bir sorun olarak kalmaya devam ediyor. Özellikle çocuklar ve ergenlerde görülen bu birincil kemik tümörü, kimyasal ve radyoterapiye karşı gelişen direnç mekanizmaları nedeniyle klinik başarıyı sınırlandırıyor. Son yıllarda yapılan araştırmalar, Nükleer faktör E2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2) adlı transkripsiyon faktörünün Osteosarkom tedavisinde kritik bir rol oynadığını gösterdi. Nrf2’nin, kemoterapi ve radyoterapiye dirençte iki yönlü bir fonksiyon sergilediği anlaşılmaya başlandı.

Nrf2, normal hücrelerde oksidatif stresi düzenleyerek hücresel redoks dengesinin korunmasında kilit bir faktör olarak görev yapar. Antioksidan yanıt elementi (ARE) yoluyla birçok antioksidan genin transkripsiyonunu tetikleyerek, hücrelerin zararlı çevresel etmenlere karşı korunmasını sağlar. Ancak kanser hücrelerinde bu mekanizma kötüye kullanılır. Osteosarkom hücrelerinde Nrf2’nin aşırı aktive olması, tümör hücrelerine hayatta kalma avantajı kazandırarak, kimyasal ve radyolojik tedavilerin etkinliğini azaltır.

Nrf2’nin kemoterapi direncini sağlama biçimlerinden biri, hücre içerisindeki ilaç seviyesini kontrol eden ATP-bağlayan kasa (ABC) ailesi ve redükte folat taşıyıcı (RFC) proteinlerinin ekspresyonunu artırmasıdır. Bu proteinlerin etkinliği, cisplatin, doksorubisin ve metotreksat gibi yaygın kemoterapötiklerin kanser hücrelerinde birikimini engeller. Böylece, ilaçlar istenen etkiyi gösteremeden hücre dışına atılır. Buna ek olarak, Nrf2’nin detoksifikasyon yollarını güçlendirmesi, toksik ajanların daha hızlı nötralize edilerek yok edilmesini sağlar.

Radyoterapinin temel etki mekanizması, iyonize radyasyonun yol açtığı reaktif oksijen türleri (ROS) aracılığıyla DNA hasarına ve hücre ölümüne sebep olmaktır. Fakat osteosarkom hücrelerinde artırılmış Nrf2 aktivitesi, antioksidan enzimlerin ve DNA onarım mekanizmalarının üretimini yükseltir. Bu sayede hücreler, radyasyonun yol açtığı oksidatif stresi hızlıca azaltıp, çift zincirli DNA kırıklarını onararak hayatta kalmayı başarır. Dolayısıyla Nrf2, tümör hücrelerinin radyoterapiye karşı direnç göstermesinde merkezi bir rol oynar.

Nrf2 aktivasyonunu şekillendiren moleküler yollar, osteosarkomda hastalığın seyri ve tedavi cevabı için önem taşır. Klasik olarak tanımlanmış Keap1-Nrf2-ARE aksı, hücrede oksidatif stresin algılanmasında anahtar bir yapıtır. Dirençli tümörlerde bu aksın işleyişi bozulur ve Nrf2 sürekli aktif hale gelir. Buna ek olarak, PI3K/AKT yoluyla çapraz etkileşim Nrf2’nin sağkalım sinyallerini güçlendirir, hücre metabolizmasını değiştirerek kanser ilerlemesini hızlandırır. Ayrıca Nrf2, otofaji sürecini düzenleyerek hücrelerin yaşam ve ölüm dengesini etkiler, bu da tedaviye duyarlılığı belirlemede önemli bir faktördür. Ferroptozis gibi yeni keşfedilen düzenlenmiş hücre ölümü tipleri ile Nrf2’nin ilişkisi, tümör kaderinde çok yönlü bir rolünü ortaya koymaktadır.

Nrf2’nin etkileri yalnızca hücrelerin dayanıklılığı ile sınırlı kalmaz; aynı zamanda tümör büyümesi ve metastaz için de elzemdir. Osteosarkom hücrelerinde artan Nrf2 ekspresyonu, metabolik programlamayı değiştirir ve anabolik büyümeyi destekler. Nrf2’nin tümör hücrelerinin besin kısıtlamasına uyum sağlamasında rol oynayan bu metabolik esneklik, tümörün agresif yayılımına zemin hazırlar. Buna ek olarak, epitelden mezenkime geçiş (EMT) sürecinin teşviki, hastalığın uzak organlara sıçramasını kolaylaştırır. Klinik veriler, yüksek Nrf2 seviyelerinin hasta sağkalımı açısından olumsuz prognostik gösterge olduğunu kanıtlamaktadır.

Nrf2’yi hedef alan tedavi stratejileri, normal hücrelerde oksidatif hasarı önlemedeki hayati fonksiyonu nedeniyle karmaşık bir alanı temsil eder. Ancak ML385 gibi seçici inhibitörlerin keşfi, osteosarkom hücrelerini klasik tedavilere karşı daha duyarlı hale getirme yolunda umut vadetmektedir. Bunun yanında, oridonin gibi doğal bileşiklerin deneysel modellerde Nrf2’nin yol açtığı direnç mekanizmalarını baskılayıp tümör büyümesini engellediği gözlemlenmiştir. Bu gelişmeler, tümör özgü zayıflıkları hedef alarak tedavi etkinliğini artırma amacına yönelik önemli adımlardır.

Nrf2’nin çok katmanlı işlevlerini anlamaya yönelik araştırmalar, osteosarkom biyolojisinde paradigma değişimi yaratmaktadır. Antioksidan savunmanın fizyolojik denge için gerekliliği, kanser hücreleri tarafından ele geçirilince, tedavi başarılarını engelleyen güçlü bir bariyer haline gelmektedir. Bu nedenle moleküler düzeyde Nrf2 regülasyonu ve etkileşim ağlarının incelenmesi, özel dirençli osteosarkom alt tipleri için yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sağlayabilir.

Özellikle Nrf2’nin otofaji, ferroptozis ve metabolik plastisite üzerindeki etkilerinin detaylı incelenmesi, tümör baskılama ile tümör destekleme arasındaki dengeyi ortaya koyacaktır. Böylece hayatta kalma sinyallerini stratejik olarak bozacak kombinasyon terapileri tasarlanabilecektir. İleri ilaç taşıma teknikleri ve hassas tıp alanındaki ilerlemeler, Nrf2 hedefli tedavilerin laboratuvar dışına çıkarak klinikte kullanımına olanak tanıyabilir.

Sonuç olarak, osteosarkom tedavisinde kimyasal ve radyoterapi direnç mekanizmalarını aydınlatmak, kişiye özel ve etkili tedavi protokollerinin geliştirilmesinde anahtar rol oynayacaktır. Nrf2’nin çift taraflı etkisi, kanserle mücadelede yeni bir dönem başlatma potansiyeline sahiptir. Bu molekülün kompleks biyolojik ağlarının çözülmesi, pediatrik hastalar için umut vadeden bir klinik geleceğin temelini oluşturacaktır.

—

**Araştırma Konusu**: Chemoradiotherapy resistance mechanisms in osteosarcoma focused on the role of Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2).

**Makale Başlığı**: Nrf2: A key regulator in chemoradiotherapy resistance of osteosarcoma

**Haberin Yayın Tarihi**: 2024

**Web References**:
http://dx.doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101335

**Doi Referans**:
Xianglin Peng, Jing Feng, Han Yang, Ping Xia, Feifei Pu, Nrf2: A key regulator in chemoradiotherapy resistance of osteosarcoma, Genes & Diseases, Volume 12, Issue 4, 2025, 101335.

**Resim Credits**: Genes & Diseases

**Anahtar Kelimeler**:
Osteosarcoma, Nrf2, chemoradiotherapy resistance, antioxidant response element, drug efflux, DNA repair, reactive oxygen species, Keap1-Nrf2-ARE pathway, PI3K/AKT signaling, autophagy, ferroptosis, tumor proliferation, metastasis