Moffitt Araştırmacıları: Tümör Antijen Reaktivitesinin TIL Tedavisindeki Kritik Rolü

Son dönemlerde kanser tedavilerinde immunoterapinin önemi giderek artarken, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (NSCLC) tümör içine sızmış lenfosit (tumor infiltrating lymphocyte – TIL) terapilerinin etkinliği üzerinde yeni engeller ortaya kondu. Moffitt Kanser Merkezi’nde gerçekleştirilen öncü bir çalışma, TIL tedavisine yanıt vermeyen hastalarda T hücresi canlılığının azalması ve tümör neoantijenlerinin kaybı gibi iki temel mekanizmanın tedaviyi başarısız kıldığına dikkat çekiyor. Bu bulgular, akciğer kanserinde TIL terapilerinin başarısını artırmaya yönelik yeni stratejilerin geliştirilmesinde kritik öneme sahip.

TIL terapisi, hastanın kendi tümöründen izole edilen ve bağışıklık sistemi içinde tümöre yönelik etkili tepkiler üreten lenfositlerin laboratuvar ortamında çoğaltıldıktan sonra tekrar hastaya verilmesi esasına dayanır. Bu yöntemde amaç, vücuttaki doğal bağışıklık hücrelerini güçlendirerek kanser hücrelerine karşı daha etkin bir saldırı oluşturmak. Başta melanom olmak üzere bazı kanser türlerinde başarılı sonuçlar veren TIL tedavisi, NSCLC’de ise henüz tutarlı klinik yanıtlar vermekte zorlanıyor.

Moffitt araştırmacıları, klinik denemeye katılmış NSCLC hastalarından alınan tümör ve bağışıklık hücresi örneklerini zaman serisi analizleriyle incelediler. Bu analizlerde tedaviye olumlu yanıt veren ve vermeyen hasta grupları arasındaki moleküler ve hücresel farklar ortaya kondu. En dikkat çekici sonuçlardan biri; tedaviye başarısız yanıt veren hastalarda verilen TIL’lerin vücuda verildikten sonra uzun süre canlı kalamaması ve işlevini sürdürememesi oldu. Bu durum, T hücrelerinin kanserle mücadelede süreklilik oluşturamaması anlamına gelirken, hastalığın ilerlemesini kolaylaştırıyor.

T hücrelerinin canlı kalması ve işlevselliği kadar, tümörün immün sistem tarafından tanınmasını sağlayan neoantijenlerin korunması da tedavide kritik önemde. Neoantijenler, kanser hücrelerine özgü mutasyonlu protein parçaları olup, bağışıklık hücrelerinin hedef almasını sağlarlar. Moffitt ekibi, tedaviye yanıt vermeyen hastalarda tümör neoantijenlerinin zamanla azaldığını veya tamamen kaybolduğunu tespit etti. Tümörün bu antigenik değişimi, bağışıklık baskısına karşı adaptif bir kaçış mekanizması yaratarak TIL’lerin etkisizleşmesine neden oluyor.

Araştırmanın eş yazarı Dr. Chao Wang, çalışmanın çok faktörlü bir direnci ortaya koyduğuna dikkat çekiyor: “TIL tedavisinin etkinliğini engelleyen iki temel unsur var: T hücrelerinin zaman içinde tükenmesi ve tümörün kritik neoantijenleri atması. Bu sorunların birlikte ele alınması, tedavi başarısında önemli bir dönüm noktası olacak.” dedi. Araştırmada ayrıca yanıt veren hastalarda TIL’lerin vücutta çoğalabilmesi ve uzun süre canlı kalması, kalıcı antikanser etki yaratması açısından belirleyici bulundu.

Tedaviye başarısız yanıt veren hastalarda, verilen TIL’lerin hızla işlevini kaybetmesi ve tümörün immün hedeflere kapılarını kapatması, hastalık ilerlemesiyle yakından ilişkili olarak gösterildi. Tümörün evrimi, bağışıklık sisteminin üzerindeki baskıya adapte olarak antijenik profilini değiştiriyor; bu da immün hücrelerin kanser hücrelerini tanımasını ve yok etmesini engelliyor. Bu gözlemler, TIL terapilerinde kalıcı yanıtın sağlanabilmesi için hem hücresel hem de antijen düzeyinde direnç mekanizmalarının stratejik olarak çözülmesi gerektiğine işaret ediyor.

Moffitt’den tıbbi onkolog ve eş yazarlardan Dr. Ben Creelan, bu zorluklara karşı yeni tedavi yaklaşımları geliştirilmesinin elzem olduğunu vurguladı: “T hücrelerinin infüzyon sonrası daha uzun süre işlevsel kalmasının sağlanması ve tümör neoantijenlerinin istikrarının korunması, hasta sonuçlarını doğrudan iyileştirecek önemli faktörlerdir.” dedi. Bunun için genetik mühendislik teknikleriyle TIL’lerin tükenmeye dirençli ve tümör baskılayıcı faktörlere karşı korunmuş hale getirilmesi, geleceğin tedavi stratejileri arasında yer alabilir.

Çalışmada elde edilen moleküler veriler, tümör antigenik profilinin yeniden şekillendirilmesi için gen düzenleme ve moleküler müdahalelerin potansiyeline kapı aralıyor. Böylece tümörün kaybettiği veya baskıladığı neoantijenler tekrar oluşturulabilir veya taklit edilebilir, bu da immün hücrelerin tümöre karşı devamlılık sağlayan saldırısını destekler. Bu yaklaşım TIL terapilerinin daha dayanıklı ve etkili hale gelmesine yardımcı olabilir.

Bilim dünyasına katkı amacıyla Moffitt ekibi, bu kadar önemli verilerini NIH arşivleri üzerinden erişime açtı. Bu sayede uluslararası araştırmacılar, direnç mekanizmalarını aşacak kombinasyonel tedavi yöntemleri geliştirmek üzere ortak çalışmalar yapabilecekler. Açık veri politikası, akciğer kanseri tedavisinde immunoterapi alanındaki hızlanmayı hedefleyen kritik bir adım olarak öne çıkıyor.

Bu çalışma, immün hücre canlılığı ile tümörün evrimsel kaçış stratejileri arasındaki dinamik ilişkiyi vurguluyor. Sadece TIL infüzyonunu değil, aynı zamanda mikroçevre modülasyonunu ve antijen stabilitesini bütünsel olarak ele alan terapilerin geliştirilmesi gereğinin altını çiziyor. Bu kapsamda, T hücresi metabolizmasını destekleyen ajanlar veya antigen ekspresyonunu yeniden sağlayan yaklaşımlar, klinik denemelerde kombinasyon terapileri olarak önem kazanabilir.

TIL tedavisinin gelişiminde yeni nesil tekniklerin kullanılması şart. Bir hastanın tümöründe ve bağışıklık sistemindeki değişimleri anlık olarak analiz eden dizi teknolojileri, tek hücre profillemeleri ve moleküler mühendislik, her hasta için kişiselleştirilmiş tedavilerin yolunu açacak. Böylece tedavi planları sadece tümör tipine değil, tedavi sürecindeki bağışıklık ve tümör dinamiklerine göre şekillenecek.

Sonuç olarak, T hücresi tükenmesi ve neoantijen kaybı gibi çift yönlü direnç noktalarının aşılması, TIL tedavisini metastatik NSCLC’de deneysel seviyeden çıkarıp klinikte geniş çapta uygulanabilir bir opsiyona dönüştürebilir. Binlerce akciğer kanseri hastasının yaşam beklentisini ve yaşam kalitesini yükseltecek bu gelişme, immünoterapinin en umut verici kırılımlarından biri olarak öne çıkıyor.

Moffitt Kanser Merkezi, bağışıklık biyolojisi ve translasyonel araştırma alanlarındaki liderliğiyle, immünoterapi direncinin biyolojisini çözmeye ve ileri nesil tedavilere yön vermeye odaklanıyor. Bu çabalar, ileri evre akciğer kanseri hastalarında kalıcı remisyon ve daha iyi yaşam koşullarına ulaşılması için yeni ufuklar açıyor.

—

Araştırma Konusu: İnsanlar (metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında TIL terapisine yanıt)

Makale Başlığı: Impaired T cell and neoantigen retention in time-serial analysis of metastatic non-small cell lung cancer in patients unresponsive to TIL cell therapy

Haberin Yayın Tarihi: 8-Mayıs-2025

Web References:
https://moffitt.org/
https://www.moffitt.org/treatments/immunotherapy/til-therapy/

Doi Referans: http://dx.doi.org/10.1038/s43018-025-00946-x

Anahtar Kelimeler: İmmünoterapi, Tümör İçi Lenfositler, Akciğer Kanseri, Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri, T Hücresi Sürekliliği, Neoantijen Kaybı, Tümör İmmün Kaçışı, Hücresel İmmünoterapi, Kanser Direnç Mekanizmaları