miR-139-5p’nın Epigenetik Susturulması ve Kolorektal Kanserde Biyobelirteç Potansiyeli

Kolorektal kanser (KRK), dünya çapında en sık görülen ve en yüksek ölüm oranlarına sahip maligniteler arasında yer almaktadır. Hastalığın gelişiminde genetik mutasyonların yanı sıra epigenetik değişiklikler de belirgin rol oynamaktadır. Bu değişiklikler, DNA diziliminde doğrudan bir modifikasyon olmadan gen ifadelerinin kalıtsal ve tersinir biçimde düzenlenmesi anlamına gelir. Özellikle CpG adacıklarında gerçekleşen DNA metilasyonu, tümör baskılayıcı genlerin ve düzenleyici mikroRNA’ların susturulması yoluyla kanserin patogenezine katkıda bulunabilir. Yeni bir çalışma, mikrornA genlerinden miR-139-5p’nin epigenetik susturulmasının KRK gelişimiyle güçlü bir ilişkisi olduğunu ortaya koymakta ve bunun kanserin erken tanısında plazma örnekleri üzerinden kullanılabilecek önemli bir biyobelirteç potansiyelini işaret etmektedir.

Çalışmada, miR-139-5p’nin promotor bölgesindeki metilasyon derecesi 80 çiftörnek tümör-plazma setinde incelenmiştir. miR-139-5p, tümör baskılayıcı rolü bulunan ve çeşitli kanser türlerinde epigenetik mekanizmalarla susturulduğu bilinen bir moleküldür. Ancak kolorektal kanserde bu durumun somut kanıtları azdı. Ribozim bazlı hassas bir metot olan MethyLight, metilasyonun kesin ve kantitatif analizi için kullanılmış; aynı zamanda miR-139-5p’nin ekspresyon düzeyleri qPCR yöntemiyle değerlendirilerek metilasyonla gen susturulması arasındaki korelasyon doğrulanmıştır. Böylece, DNA metilasyonundan RNA seviyelerine geçişte işleyen bir moleküler yolak net biçimde ortaya konmuştur.

Bunun yanında, miR-139-5p’nin hedef genlerinden biri olan RAP-1b proteini plazma düzeyleri ELISA yöntemiyle ölçülmüş ve miR-139-5p baskılanmasının RAP-1b üzerindeki düzenleyici etkisi değerlendirilmiştir. Epigenetik susturma sonucu miR-139-5p azaldığında, bu protein artmakta ve tümör prognozunu olumsuz etkilemektedir. Çalışmanın biyokimyasal bulguları, miR-139-5p düzeylerindeki düşüş ile RAP-1b protein artışının anlamlı ve istatistiksel olarak ilişkili olduğunu göstermiştir. Böylece, epigenetik değişikliklerin fenotipik sonuçlara doğrudan yansıması da belgelendirilmiştir.

Kanser hastalarından alınan plazma örneklerinde miR-139-5p promotor bölgesi metilasyon oranları, kontrol grubuna göre anlamlı oranda yüksektir. Bu fark, median olarak %12,4 metilasyon oranı (PMR) olan hasta grubuna kıyasla, sağlıklı bireylerde %0,66 düzeylerinde saptanmıştır. Bu fark, biyobelirtecin duyarlılık ve özgüllüğüne temel oluşturmuştur. Plazma örnekleri ile yapılan ROC eğrisi analizinde, metilasyon bazlı test %75 duyarlılık ve %92,5 özgüllük değerine ulaşarak AUC açısından 0,958 ile mükemmele yakın bir tanısal performans göstermiştir. Bu sonuçlar, miR-139-5p metilasyonunun invaziv olmayan ve oldukça güvenilir bir erken tanı aracı olabileceğini işaret etmektedir.

Epigenetik mekanizmaların kanser patolojisine etkisi, miR-139-5p gibi mikroRNA’ların baskılanmasıyla doğrudan ilişkilidir. Bu mikroRNA’lar gen ifadesini transkripsiyon sonrası düzeyde düzenleyip tümör baskılayıcı fonksiyonlar taşırlar. Ancak promotor metilasyonu gibi epigenetik değişiklikler, bu mikroRNA’ların üretiminin azalmasına yol açar. Böylece tümör hücreleri, bu baskılayıcı unsurların etkisinden kurtularak proliferasyon ve metastaz gibi kanser ilerlemesine zemin hazırlar. Çalışmanın verileri, miR-139-5p ekspresyonundaki azalma ile buna bağlı RAP-1b artışı arasında ters yönlü, anlamlı ilişkiler ortaya koymuştur.

Mevcut kolorektal kanser tarama yöntemlerinin, özellikle kolonoskopinin, invaziv olması, yüksek maliyet ve hasta uyumunda yaşanan zorluklar gibi bazı dezavantajları bilinmektedir. Bu açıdan, kan örneklerinden yapılan “likit biyopsi” temelli epigenetik biomarker testleri erken teşhis için umut vadetmektedir. Çalışmada kullanılan MethyLight gibi yöntemler, plazma DNA’sında düşük miktarlarda bulunan metilasyonlu dizileri bile güvenilir biçimde saptayabilmektedir. Böyle profesyonel ve hassas tekniklerin kullanılması, klinik uygulamalara entegrasyon aşamasında çok değerlidir.

Araştırmacılar, sonuçların heyecan verici olmasına rağmen, kitlesel ve uzun dönemli prospektif çalışmaların şart olduğunu vurgulamaktadır. Bu çalışmalar, farklı etnik ve demografik gruplarda marker stabilitesini test etmeli, tedavi sürecindeki ve uzun vadeli remisyon dönemindeki dinamik değişiklikleri izlemelidir. Ayrıca, miR-139-5p metilasyonunun sadece erken tanı değil, hastalık seyrinin izlenmesi ve prognoz belirlenmesinde nasıl rol oynayabileceği araştırılmalıdır. Bu, klinik kararlara yön veren biyobelirteçlerin çok yönlü kullanımına zemin hazırlayacaktır.

MikroRNA’ların kanser biyolojisindeki önemi giderek artmaktadır. Bunlar, gen ekspresyonunun ince ayar mekanizmalarını sağlayarak, kanserde sıklıkla düzensizleşmiş ve işleyişleri bozulmuştur. Epigenetik baskılanma, bu mikroRNA ailesinin kanserle mücadelede kilit unsur olmasını engelleyen temel yollardan biridir. miR-139-5p özelinde yapılan bu çalışma, benzer mikroRNA’ların diğer tümör türlerinde de benzer epigenetik düzenlenme ve baskılanmalara maruz kalabileceğine işaret etmektedir. Bu da hedefe yönelik tedavi ve tanı stratejilerinde mikroRNA’ların rolünü ortaya koymaktadır.

Teknik açıdan MethyLight yöntemi, özellikle metilasyonlu DNA’nın nicel olarak belirlenmesinde altın standartlardan biridir. Plazma gibi heterojen biyolojik numunelerde düşük yoğunluklu metilasyonlu DNA’yı başarıyla saptayabilmesi, güncel kanser tanı yöntemlerinin duyarlılık ve özgüllüğünü artırmada büyük önem taşır. Ayrıca qPCR ve ELISA gibi tamamlayıcı moleküler analizlerle kombinasyonu, kapsamlı çok katmanlı veri sağlamaktadır. Bu sayede DNA bazındaki değişiklik ile RNA ve protein seviyeleri arasında net ilişki kurulabilmektedir.

Epigenetik biomarkerların geleneksel tarama yöntemleriyle birleştirilmesi, erken tanıda yanılma payını düşürme ve gereksiz invaziv girişimlerin önüne geçme açısından büyük avantaj sunmaktadır. Dahası, epigenetik değişikliklerin tersinir doğası, tedavide demetilasyon ajanlarının kullanımına uygunluk anlamına gelmektedir. Bu durum, hastaya özgü moleküler profillere göre kişiselleştirilmiş tedavi imkanlarını da genişletmektedir. Kanser tedavisinde hedefe yönelik ve hafif yan etkili yöntemlerin geliştirilmesinde epigenetik mekanizmaların araştırılması kritik önemdedir.

Sonuç olarak, miR-139-5p’nin promotor bölgesindeki hipermetilasyon, kolorektal kanserin erken tanısında plazma bazlı yüksek tanısal doğruluğa sahip bir biyobelirteç olarak ortaya çıkmıştır. Bu bulgu, invaziv olmayan ve hasta uyumu kolay bir kan testi ile mortalite oranlarının düşürülmesine imkân sağlayabilecek önemli bir ilerlemedir. Önümüzdeki süreçte yapılacak geniş çaplı onaylama çalışmaları, bu biyobelirtecin rutin klinik uygulamalara entegrasyonuna zemin hazırlayacaktır. Böylece epigenetik tabanlı kanser tanı ve tedavi paradigmasında yeni bir dönem başlayabilir.

Çalışmanın, sadece kolorektal kanserle sınırlı kalmayıp, benzer epigenetik mikroRNA baskılanması mekanizmalarının diğer birçok tümör tipinde de geçerli olabileceğine dikkat çekmesi; onkoloji alanında kişiselleştirilmiş tıp anlayışına katkısı büyüktür. Epigenetik biomarkerlar, erken tanı, tedavi planlama ve hastalık takibinde geleceğin tedavi algoritmalarını şekillendirmektedir. Bu gelişmeler, hem klinisyenlerin hem de araştırmacıların moleküler düzeyde hastalık yaklaşımlarını yeniden gözden geçirmelerini sağlayacaktır.

Araştırmacılar, epigenetik regülasyonların keşfiyle kanser biyolojisindeki karmaşık süreçlerin anlaşılması ve klinik uygulamalara entegre edilmesi açısından bu çalışmanın önemli bir dönüm noktası olduğunu ifade etmektedir. Plazma temelli kolayca uygulanabilir testler sayesinde, kanser taramalarında yeni bir standart oluşturulabilir, bu da hastaların yaşam kalitesini ve tedavi başarısını artırabilir. Bilim dünyası, bu heyecan verici moleküler gelişmenin klinik gerçekliğe dönüşmesini sabırsızlıkla beklemektedir.

**Araştırma Konusu**: Epigenetik silencing mekanizmasıyla miR-139-5p geninin kolon kanseri patogenezindeki rolü ve plazma örneklerinde erken tanı biyobelirteci potansiyeli.
**Makale Başlığı**: Evaluation of epigenetic silencing of the miR-139-5p gene in the pathogenesis of colorectal cancer and its diagnostic biomarker capability in plasma samples
**Web References**: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14290-x
**Doi Referans**: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14290-x
**Resim Credits**: Scienmag.com
**Anahtar Kelimeler**: kolorektal kanser, DNA metilasyonu, epigenetik değişiklikler, miR-139-5p, mikroRNA, biomarker, plazma tabanlı tarama, erken tanı, MethyLight yöntemi, kanser tanısı, RAP-1b, likit biyopsi, tümör baskılayıcı genler