Makine Öğrenmesi ile Mesane Kanseri Kök Hücre Özelliklerinin Açığa Çıkarılması

Son yıllarda mesane kanseri alanında, hastalığın karmaşık ve heterojen yapısını çözümlemeye yönelik önemli bir adım atıldı. Bilim insanları, kanser kök hücresi özelliklerini yapay zekâ destekli bir makine öğrenimi çerçevesiyle analiz ederek, mesane kanserinin biyolojik heterojenitesini anlamayı ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmeyi hedefliyor. Özellikle tümörün kendini yenileme ve maligniteyi sürdürebilme kapasitesini ifade eden “stemness” (kök hücre benzeri özellikler) kavramı, bu alandaki en kritik araştırma konularından biri haline geldi. Bu yeni çalışma, mesane kanserinde farklı kök hücre alt tiplerini tanımlayarak hastalar için daha doğru ve etkin tedavi yaklaşımlarının yolunu açıyor.

Araştırmada, The Cancer Genome Atlas (TCGA) ve Gene Expression Omnibus (GEO) gibi büyük ölçekli kanser veri tabanlarından elde edilen mesane kanseri moleküler profilleri kullanıldı. Bu veri setleri, StemChecker veri tabanından sağlanan kök hücreye özgü gen setleriyle entegre edilerek, hastaların kök hücre özelliklerini yansıtan gen ifade desenleri analiz edildi. Bilim insanları, bunların ardından ister istemez oluşabilecek veri sapmalarının önüne geçen “consensus clustering” algoritması ile hastaları moleküler olarak benzer kök hücre özelliklerine sahip alt gruplara ayırdı. Ayrıca, One-Class Logistic Regression (OCLR) algoritması ile her tümör örneğinin mRNA esaslı kök hücre indeksi (mRNAsi) hesaplandı ve böylece tümörlerin kendini yenileme kapasitesi kantitatif olarak belirlendi.

Yapılan derinlemesine analiz neticesinde, mesane kanseri hastaları iki ayrı stemness alt tipine ayrıldı. İlginç şekilde, birinci alt tip yüksek mRNAsi skorlarına sahip olup genel sağkalımı pozitif yönde etkilerken; bağışıklık sistemi hücrelerinin yoğun infiltre olduğu immünolojik olarak aktif bir mikroçevreyi barındırıyordu. Bu durum, bu alt tipteki hastalarda immünoterapilere karşı daha iyi yanıt alınabileceğine işaret ediyor. Öte yandan ikinci alt tip, genetik instabilite, aneuploidlik ve homolog rekombinasyon defekti gibi genetik kusurlar neticesinde yüksek tümör mutasyon yükü taşıyordu. Bu genetik özellikler, bu hasta grubunun klasik kemoterapik ajanlara daha duyarlı olduğunu ortaya koydu ve böylece mesane kanserinin tedaviye verdiği heterojen yanıtlara ışık tuttu.

Hastalardaki bu iki alt tipi ayırt etmek için, veri analizinde LASSO regresyonu, rastgele orman (random forest) algoritması ve çok değişkenli lojistik regresyon gibi birden çok makine öğrenimi tekniği geliştirildi. Bu süreç sonunda, ilk başta geniş bir şekilde belirlenen farklı eksprese edilen genler arasından, alt tiplerin ayrımını en güçlü biçimde yapan 6 anahtar gen seçildi. Seçilen bu genlerin prognostik doğruluğu, farklı GEO veri setlerinde ve iki ayrı non-miyojen mesane kanseri kohortunda tekrar test edilerek kanıtlandı. Böylece klinik uygulamalarda hastaların alt tiplerine göre tedavi planlaması yapılabilmesi adına pratik bir sınıflandırıcı elde edildi.

Özellikle sınıflandırıcı genler arasında öne çıkan TNFAIP6 geni, mesane kanserinde kök hücre benzeri özelliklerin önemli bir regülatörü olarak belirlendi. Laboratuvar ortamında gerçekleştirilen tümör küre (tumor sphere) oluşturma deneyleri ve western blot analizleri, TNFAIP6’nın silinmesinin kanser hücrelerinin stemness özelliklerini belirgin biçimde azaltt