Kombine Doku ve Sıvı Biyopsisi ile Kişiselleştirilmiş Tedavi Hasta Sonuçlarını İyileştirir

İleri Düzey Solid Tümörlerde Genomik Profilingde Doku ve Sıvı Biyopsilerinin Uyumu Hayatta Kalım Sürelerini Artırıyor

Son yıllarda kanser tedavisinde kişiye özel yaklaşımlar, genomik teknolojilerin ilerlemesiyle birlikte önemli gelişmeler kaydetti. İleri evre solid tümörlerde uygulanabilen doku ve sıvı biyopsilerinden elde edilen genomik verilerin birlikte değerlendirilmesi, tedavide etkili hedeflerin belirlenmesinde sınırları kaldırıyor. Kasım 2020 ile Temmuz 2023 tarihleri arasında yürütülen ve bu yıl Amerika Kanser Araştırmaları Derneği (AACR) 2025 toplantısında sunulan faz II ROME çalışması, doku ve sıvı biyopsileri üzerinden eş zamanlı tespit edilen genomik değişikliklere dayalı tedavi stratejilerinin hastaların sağkalım oranlarını anlamlı biçimde iyileştirdiğini ortaya koydu.

Geleneksel olarak tümör doku biyopsileri, kanser hücrelerinin genetik yapısını doğrudan analiz ederek kişiselleştirilmiş tedavi hedeflerini belirlemede altın standart olarak kullanılır. Ancak doku biyopsilerinde örnekleme genellikle lokalize tümör bölgesinden yapıldığından, tümörün genetik heterojenitesinin tamamını yansıtması mümkün olmamaktadır. Ayrıca doku biyopsisi invaziv bir işlem olduğu için hastalar açısından sınırlamalar yaratabilir. Bu nedenlerle, kandaki tümöre ait DNA parçalarını analiz eden sıvı biyopsileri önemli tamamlayıcı ve daha az invaziv bir yöntem olarak ön plana çıkmaktadır. Ancak sıvı biyopsilerinde, dolaşımdaki tümör DNA düzeyinin yetersiz olması nedeniyle mutasyonların bazılarının gözden kaçma riski bulunmaktadır.

ROME araştırması, ileri ve metastatik solid tümörlü yaklaşık 1,800 hastadan hem FoundationOne CDx doku hem de FoundationOne Liquid CDx sıvı biyopsisi örnekleri toplayarak iki yöntemin genomik profilleme uyumunun klinik sonuçlar üzerindeki etkisini kapsamlı şekilde değerlendirdi. Bu NGS tabanlı platformlar, yüzlerce kanserle ilişkili geni tarayarak hedeflenebilir mutasyonları saptamakta; bir moleküler tümör kurulu ise bu verileri hedeflenebilir tedavi seçenekleri ile eşleştirmektedir.

Kurumlar arası iş birliği ile yürütülen çalışmada, moleküler tümör kurulu, toplam 400 hastada hedeflenebilir genomik değişiklikler tespit etti. Bunların %49,2’sinde hem doku hem de sıvı biyopsilerinde uyumlu mutasyonlar bulundu (T+L grubu). %34,7’sinde sadece doku biyopsisinde, %16’sında ise yalnızca sıvı biyopsisinde mutasyon tespit edildi. Bu genetik uyumsuzluk, tümör biyolojisinin karmaşıklığını ve biyopsi yöntemlerinin teknik sınırlamalarını gözler önüne serdi.

Uyumlu (konkordan) mutasyonlar saptanan hastalarda kişiselleştirilmiş tedavi uygulandığında, medyan genel sağkalım 11,05 ay olarak ölçüldü. Bu değer, standart tedavi alan hastalardaki 7,7 aylık medyan sağkalımdan anlamlı şekilde yüksekti ve %26 ölüm riskinde azalma anlamına geliyordu. Ayrıca medyan progresyonsuz yaşam süresi (PFS) 4,93 ay ile neredeyse iki kat artarken, hastalık ilerlemesine bağlı risk %45 azaldı. Bulgular, iki biyopsinin birlikte analiz edilmesinin tedavi hedeflerinin daha doğru belirlenmesini sağladığını gösterdi.

Biyopsi yöntemlerinden sadece biriyle tespit edilen mutasyonlar üzerinden uygulanan hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarında ise sağkalım avantajları daha sınırlı kaldı. Yalnızca doku biyopsisinde hedef saptanan hastalarda medyan OS 9,93 ay olarak tespit edilirken, sıvı biyopsiyle saptanan hastalarda bu süre 4,05 aya kadar düştü. Benzer şekilde PFS değerlerinde de bu anlamlı farklılıklar korundu. Bu veriler, doku ve sıvı biyopsilerin birlikte kullanımı ile tümör heterojenitesinin daha kapsamlı yakalanmasının klinik yararlılığını destekledi.

RCT’nin moleküler kurulu, %43,3 oranında mutasyon tespitlerindeki farklılıkların (diskordans) biyolojik ve teknik nedenlere bağlı olduğunu rapor etti. Yüksek tümör mutasyon yükü (%35) ve mikrosatellit instabilitesi (%1) ile birlikte %21 oranında test başarısızlığı da nitelenen diskordans nedenlerindendi. Özellikle PI3K/PTEN/AKT/mTOR ve ERBB2 sinyal yolakları, biyopsi yöntemleri arasında tespitte zorlukların yoğun olduğu alanlar olarak kayıtlara geçti.

ROME çalışmasını yöneten Dr. Paolo Marchetti, klinik pratikte moleküler biyopsilerin kapsamlı entegrasyonunun geleceğin onkoloji tanı algoritmalarını şekillendireceğini vurguladı. Farklı metastatik bölgelerde aynı mutasyonların bulunması, equal (uyumlu) mutasyonların sağkalım avantajının biyolojik temelini oluştururken; hastalık alt tipleri, biyopsi zamanlaması ve metastaz yeri gibi değişkenlerin entegre edilmesinin, tanısal doğruluğu artıracağına dikkat çekti.

Çalışmanın sınırlamaları da kabul edildi. Keşif amaçlı dizayn nedeniyle bazı alt grup analizleri için istatistiksel gücün yetersiz olması ve doku ile sıvı biyopsilerinin farklı zamanlarda alınması, elde edilen nokta uyum oranlarını etkileyebilir. Ayrıca sıvı biyopsi mutasyonlarının nispeten az sayıda olması, bu gruba dair çıkarımların dikkatle yorumlanmasını gerektiriyor.

Bundan sonraki aşamalarda diskordansı aşmak ve tümör heterojenitesini tam anlamıyla yakalayabilmek için ek moleküler profilleme yöntemlerinin kombinasyonları ve sıvı biyopsi hassasiyetinin artırılması öneriliyor. Geniş çaplı çok merkezli koçluklarla, tedavi süresince çoklu zaman noktasında doku ve sıvı biyopsilerinin entegre edilmesi hedeflenerek hasta başına daha uyarlanabilir ve dinamik protokollerin geliştirilmesi planlanıyor.

Dr. Marchetti, moleküler biyopsi yöntemlerindeki biyolojik karmaşıklık ve teknik zorlukların aşılması halinde, ileri safha kanserlerde kişiye özel onkolojik tedavinin potansiyelinin en üst düzeye çıkarılmasının mümkün olduğunu belirtti. ROME çalışması, doku ve sıvı biyopsilerin birlikte değerlendirilmesinin rutin klinik karar alma süreçlerine dahil edilmesinde yeni bir öncü model olmayı amaçlıyor.

Araştırma Roche, Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer, Takeda, Merck ve Eli Lilly gibi önemli pharma partnerlerinin desteği ile yürütüldü. Dr. Marchetti’nin ilgili şirketlerle olan danışmanlık ilişkileri, akademik ve endüstri iş birliklerinin standartların geliştirilmesindeki önemini gösterdi.

Sonuç olarak, ROME çalışmasının bulguları, genomik profillemenin onkologlar için vazgeçilmez bir araç olduğu gerçeğini pekiştirirken, tümör heterojenitesinin klinik uygulanabilir biçimde değerlendirilmesinde çoklu biyopsi modalitelerinin birlikte kullanılmasının kritik önem taşıdığını vurguluyor. İleri vaka solid tümörlerde tedavi paradigmasının yeniden şekillendiği bu dönemde, sıvı ve doku biyopsilerinin uyumlu analizinin sağkalım şansını artırdığı fikri, kişiselleştirilmiş kanser bakımı alanında yeni bir dönemin kapılarını aralıyor.

**Araştırma Konusu**:
Precision oncology through concordant genomic profiling in tissue and liquid biopsies for advanced solid tumors

**Makale Başlığı**:
Concordant Genomic Alterations in Tissue and Liquid Biopsies Enhance Survival in Advanced Solid Tumors, ROME Trial Shows

**Haberin Yayın Tarihi**:
Nisan 2025

**Web References**:
ROME Trial ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04591431
AACR Annual Meeting 2025: https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2025/

**Anahtar Kelimeler**:
Tümör doku, Biyopsiler, Kanser tedavileri, Kişiselleştirilmiş onkoloji, Sıvı biyopsi, Doku biyopsisi, Yeni nesil dizileme, Genomik değişiklikler, İleri evre solid tümörler, Moleküler profilleme, Hedefe yönelik tedavi, Tümör heterojenitesi