Kolon Kanserinin Moleküler Tetikleyicisinin Çığır Açan Tanımlanması

İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi (CNIO) tarafından yürütülen çığır açıcı bir araştırma, kolorektal kanserin başlangıcını tetikleyen ve daha önce tanımlanmamış moleküler bir mekanizmayı ortaya koydu. Bu çalışma, genomun bekçisi olarak anılan tümör baskılayıcı p53 proteininin parçalanmasının, kolorektal kanserin erken evrelerinde tümör oluşumunu başlattığını göstererek kanser araştırmaları alanında önemli bir dönüm noktası oluşturdu. Önceki anlayışlarda p53 fonksiyon kaybunun daha çok genetik mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülürken, CNIO’nun bulguları bu proteinin aktif şekilde degradasyon yoluyla kaybının tümör oluşumunun ilk tetikleyicisi olduğunu kanıtladı.

Kolorektal kanser dünya genelinde en sık teşhis edilen üçüncü kanser türü olarak büyük bir sağlık sorunu oluşturuyor. Hastalıkta çevresel ve yaşam tarzına bağlı risk faktörleri, özellikle beslenme alışkanlıkları, fiziksel hareketsizlik, obezite, sigara kullanımı ve aşırı alkol tüketimi gibi etkenlerin rolü büyüktür. Genellikle adenomatöz poliplerden gelişen bu kanserler, erken dönemde tespit edilmediğinde hızla kötü huylu tümörlere dönüşebiliyor. CNIO araştırması, bu erken precanceröz polip evresinde moleküler düzeyde gerçekleşen bozuklukların tümör ilerleyişi için belirleyici olduğunu ortaya koyuyor.

Araştırma ekibi, CNIO’da Büyüme Faktörleri, Besinler ve Kanser Grubu Başkanı Dr. Nabil Djouder liderliğinde, gelişmiş hayvan modelleri kullanarak kolon kanserinin moleküler evrimini detaylı şekilde inceledi. Modellerde adenoma oluşumuyla eş zamanlı olarak p53 proteininin erken ve belirgin şekilde degradasyona uğradığı saptandı. p53 proteini, klasik olarak DNA hasarı ve onkojenik stres altında hücre döngüsünü durdurarak veya apoptozu tetikleyerek tümörleri baskılar; ancak bu çalışmada, genetik mutasyondan önce proteinin miktarının azaltılmasının, hücre çoğalmasının kontrolsüz hale gelmesine ve genomik kararsızlığa zemin hazırladığı gösterildi.

Araştırmanın öne çıkan bulgularından biri, p53 stabilitesini düzenleyen URI adlı yeni bir proteinin mekanizmaya dahil edilmesi oldu. Daha önce hepatosellüler karsinom gibi kanserlerde adı geçen URI’nin kolorektal kanserdeki rolü tam olarak bilinmiyordu. CNIO ekibi ise URI’nin artan ifadesinin p53 proteininin seçici degradasyonunu tetiklediğini ve böylece tümör baskılayıcı fonksiyonlarını ortadan kaldırdığını gösterdi. Bu keşif, kanser gelişiminin ilerlemeden önce URI aktivitesinin modülasyonuyla müdahale edilebileceğine dair umut vaat ediyor.

Araştırmada ayrıca MYC onkogeninin bu düzenleyici ağda kritik bir rol oynadığı belirlendi. Hücre proliferasyonu ve tümör oluşumunda kilit olan MYC’nin, URI ifadesini aktive ederek p53 degradasyonunu kolaylaştırdığı tespit edildi. Böylece MYC sinyal yolaklarının, protein stabilitesini etkileyen mekanizmalarla birleşerek erken kolorektal tümörleşmeye zemin hazırladığı anlaşıldı. Bu moleküler entegrasyon, onkogen aktivasyonunun fonksiyonel protein bozukluklarına nasıl dönüştüğüne dair daha karmaşık bir tablo çizdi.

CNIO ekibinin hayvan modellerinde URI inhibitörleri kullanılarak veya p53 seviyeleri restore edilerek adenoma evresinden malign tümör aşamasına geçişin önlenebildiği ilginç bir şekilde ortaya kondu. Bu müdahaleler, deneysel olarak hayvanların yaşam sürelerini uzattı ve URI-p53 ekseninin hedeflenmesinin terapötik potansiyelini kanıtladı. URI’ye özel geliştirilecek inhibitörler, kolorektal kanserin erken evrede durdurulması için yenilikçi ve etkili bir yaklaşım sunuyor.

Araştırmanın önemi sadece temel biyolojiyle sınırlı kalmayıp, çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin moleküler mekanizmalarla etkileşimini açıklayan sağlam bir çerçeve sunuyor. Dr. Djouder’in önceki çalışmaları, URI’nin özellikle diyet gibi çevresel faktörlere duyarlı olduğunu göstermiş ve yaşam tarzı değişikliklerinin URI ekspresyonunu düzenleyerek p53 stabilitesi ve dolayısıyla kolorektal kanser riskini azaltabileceğine işaret etmişti.

Çalışmanın özgünlüğü, erken dönemde p53 protein degradasyonunu ileri evrelerde görülen TP53 genetik kaybından ayırarak kanser gelişiminde iki evreli bir model önermesidir. Bu model, erken protein kaybı ile ileri aşamalarda genetik mutasyonların farklı zamanlarda patolojiye katkı sağladığını vurgulamakta ve müdahale için özgün pencereleri tanımlamaktadır.

Araştırma sonuçlarının insan kolorektal doku örnekleri üzerinde gerçekleştirilen kapsamlı analizlerle desteklenmesi, elde edilen moleküler bulguların klinik açıdan da geçerliliğini kanıtladı. Bu biyobank çalışmalarının yanı sıra yapılan biyoinformatik analizler, hayvan modellerinde keşfedilen ilişkilerin insan hastalarında da mevcut olduğunu net biçimde ortaya koydu.

Bu çalışma, kanser başlangıcında protein homeostazının kritik rolünü ve moleküler degradasyon süreçlerinin genetik mutasyonlarla eşdeğer derecede etkili olduğunu vurguluyor. URI ve MYC’nin p53 üzerindeki düzenleyici etkileri, kolorektal kanserin erken dönemde tetiklenmesinde yeni bir araştırma ve tedavi alanı açtı. CNIO ekibi, bu mekanizmayı klinik uygulamalara dönüştürmek için çalışmalarını sürdürerek kanser bakımı paradigmasını değiştirmeyi amaçlıyor.

Sonuç olarak, URI kaynaklı p53 proteini degradasyonunun kolorektal kanserin başlatıcı mekanizması olarak tanımlanması, onkogen MYC, URI ekspresyonu ve p53 degradasyonu arasında karmaşık bir ağın varlığını ortaya koydu. Bu moleküler aksisi hedeflemek, erken müdahale, önleme ve tedavi açısından yeni olanaklar sunarak hastaların yaşam kalitesini artırma ve hastalık yükünü azaltma potansiyeli taşıyor.

İlerleyen biyomedikal bilimsel gelişmeler ışığında, erken evre moleküler bozuklukları hedefleyen tedaviler geliştirme ihtiyacı giderek önem kazanıyor. URI’ye özgü inhibitörlerin geliştirilmesi yalnızca kolorektal kanser değil, URI ile ilişkili diğer tümör türlerinde de çığır açıcı sonuçlar doğurabileceği düşünülüyor. CNIO’nun devam eden çalışmaları, temel bilimsel keşifleri klinik müdahaleye dönüştürerek kanser tedavisinde devrim yaratmayı hedeflemektedir.

—

Araştırma Konusu: Hayvan modelleri kullanılarak kolorektal kanserin moleküler başlangıç mekanizmalarının incelenmesi
Makale Başlığı: p53 protein degradation redefines the initiation mechanisms and drives transitional mutations in colorectal cancer
Haberin Yayın Tarihi: 26 Nisan 2025
Web References: https://www.nature.com/articles/s41467-025-59282-4
Doi Referans: 10.1038/s41467-025-59282-4
Resim Credits: Sladjana Zagorac / CNIO

Anahtar Kelimeler: Kolorektal kanser, Protein ekspresyonu, Mutasyon, Moleküler genetik, Koruyucu tıp, Çeviri araştırmaları