Kanser Mikrosisteminde Beslenme ve Lipid Metabolizması

Modern tıp, kansere karşı savaşta önemli ilerlemeler kaydetse de, tümor mikroçevresinin karmaşıklı yapısı nedeniyle henüz birçok sır aydınlatılamamıştır. Massachusetts Institute of Technology (MIT), Harvard ve Hacettepe Üniversitesi gibi prestijli kurumlarda görev yapan bilim insanları tarafından yayımlanan kapsamlı bir inceleme makalesi, tümor mikroçevresinde yağ asitlerinin ve lipid metabolizmasının oynadığı kritik rolleri gözler önüne seriyor. Bu bulgular, kanserin hem başlangıcında hem de ilerlemesinde ya da metastazında, diyet kaynaklı yağların tahmin edilenden çok daha etkin rol oynadığını ortaya koyuyor.

Klasik olarak, kanserin metabolik semptomları genellikle artmış glikoz kullanımı ve laktata dönüşüm üzerinden değerlendirilirken, bu çalışma lipid metabolizmasının da en az glikoz kadar belirleyici olduğunu ortaya koymaktadır. Lipidlerin çeşitli biyokimyasal yapıları – gliserofosfolipitlerden sfingolipitlere kadar – tümor bünyesinde çeşitli sinyalleşme yollarını etkilemekte, büyümeyi, sağl kalımı ve hatta ilaca direnç mekanizmalarını düzenlemektedir. Lipid düzeninin bozulması, hücresel stresi artırmakta ve bu durum, kanserin seyrini çok yönlü olarak şekillendirmektedir.

Obezite, artan vücut kitle indeksi (VKİ) ile birlikte dünyada giderek yaygınlaşan bir sorundur ve en az 13 farklı kanser türüyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu durum, sadece kronik inflamasyon ya da insülin direnci gibi sistemik faktörlerle sınırlı kalmayıp, aynı zamanda yağ dokusundan salınan adipokinler, inflamatuvar sitokinler ve yağ asitleri aracılığıyla da tümor mikroçevresini şekillendirmektedir. Özellikle IL-6, TNF-α ve IL-1β gibi moleküller, kanser hücrelerinin çoğalmasını desteklerken, STAT3 sinyal yolunun aktif hale gelmesini sağlar.

Karaciğer kanseri, obeziteye bağlı yağlanma hastalıklarının (NAFLD ve NASH) ilerlemesiyle yakından ilişkilidir. Yüksek yağ içerikli beslenme, karaciğerde lipit birikimine, inflamasyona ve makrofaj infiltrasyonuna neden olur. Kupffer hücrelerinden salınan IL-6 ve TNF-α, STAT3 aktivasyonunu tetiklerken, bu yol hepatositlerde tümörogenezi başlatabilir. Ayrıca kolesterol, NASH ve hepatoselüler karsinom arasındaki ilişkiyi kuvvetlendirirken, androjen reseptörüyle ilintili Ccrk onkogeni, mTORC1 aracılık eden sinyal yollarını aktive ederek MDSC birikimine ve pro-tümör mikroçevre oluşumuna katkı sağlar.

Pankreas kanserinde ise obezite ve yağ türevi sinyaller, KRAS onkogenini COX2 yoluyla aktive eder. Bu da inflamasyon ve PanIN lezyonlarının gelişmesine yol açar. Yağ asidi duyarılı PPARδ reseptörü, HFD koşullarında CCL2 salınımını tetikleyerek baskılayıcı makrofajları çeker. Pankreas tümörleri ayrıca PI3K/AKT yolu ile migrasyon kazanır. İlginç bir şekilde, ketojenik diyetler de lipid düzenine bağlı olarak bu tümörlerin büyümesine katkı sağlayabilir.

Kolorektal kanserlerde ise yağ asidi oksidasyonu (FAO), intestinal kök hücrelerde artışla birlikte tümörogenezi destekler. PPARα ve PPARδ, bu metabolik döngüyü aktive ederek CPT1A enzimi aracılığıyla FAO’yu hızlandırır. Fruktoz içeren diyetsel ürünler, fruktoz-1-fosfat düzeylerini artırarak glikoliz ve yağ asidi sentezini destekler. Ayrıca HFD, bağırsak mikrobiyotasında önemli düzenlemelere yol açarak bariyer fonksiyonunu bozar ve antitümör immün yanıtları baskılar.

Meme kanseri söz konusu olduğunda, yağ türevi sinyaller metastaz öncesi nışta palmitat zenginleşmesini destekleyerek NF-κB yolunu aktive eder. EMT ve kök hücre fenotipini destekleyen bu yol, özellikle TNBC alt türünde agresif yayılım gösterir. Tümorle çevresindeki makrofajlar, sitotoksik T hücreleri ve adipozitlerle kurduğu etkileşimler sayesinde mikroçevredeki inflamasyonu artırır. Diyet kaynaklı mikrobiota değişiklikleri de bu sürece katkı sağlayarak tümör proliferasyonunu tetikler.

Ağız karsinomları ve melanomlarda CD36 reseptörü aracılığıyla palmitik asit gibi lipidlerin kullanılması, metastaz yetisini artırır. Melanomlarda oleik asit, ferroptozdan koruyarak büyümeyi destekler. BRAF mutasyonlarına sahip melanomlarda ise ketojenik diyet kaynaklı asetooasetat artışı, MEK1 aktivasyonunu tetikler ve büyümeyi destekler. Bu da, diyetsel müdahalenin onkogenik profile göre şekillendirilmesi fikrini doğurur.

Yemek borusu ve mide karsinomlarında da yağ türevi beslenmenin etkisi yadsınamaz. Barrett’s özofagusuna sahip bireylerde HFD, epiteldeki dönüşümü tetikler. CXCL1 ile artan nötrofil/NK oranı, inflamasyonu ve kök hücre geni ekspresyonunu artırır. Midede ise leptin, PI3K ve β-katenin yolları aracılığıyla kanser kök hücresi fenotipi oluşurur. DGAT2 enzimi, lipid damlacıkları ve FAO ile peritonel yayılımı destekler.

Tümor mikroçevresinde yağ asitlerinin etkisi yalnızca kanser hücreleriyle sınırlı kalmaz. T lenfositlerinde FABP4 ve FABP5 aracılığıyla yağ asidi alımı ve PPARγ sinyalleşmesi, metabolik şekillenmeyi etkiler. CD8+ T hücreleri, HFD koşullarında glikoliz ve granzim salınımını kaybeder. D-2HG gibi onkometabolitler, IFN-γ salınımını azaltarak T hücresi işlevlerini bozar. HFD’nin metabolik etkisi, PHD3 inhibisyonuyla tersine çevrilebilir.

Doğal katil (NK) hücrelerde de benzer durumlar söz konusudur. PPARα/δ aracılı lipid birikimi, mTOR’u baskılayarak sitotoksik yanıtları azaltır. DC hücrelerinde yağ birikimi, antijen sunumunu bozar. Özellikle FAO’da artış, ROS düzeylerini yükseltir ve T hücresi aktivasyonunu engeller.

Adipozitler, tümör hücreleriyle metabolik simbiyoz geliştirir. Lipoliz ile FFA salınır, LD’lerde depolanarak ATP üretiminde kullanılır. FABP4, bu etkileşimin merkezindedir. Adipozitlerin çevresel sertliği artar, bu da ECM yeniden düzenlenmesini sağlar. Gatm enzimi aracılığıyla kreatin biyosentezi de tümör ilerlemesini destekler.

Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF), CPT1A ve FAO yönünde yeniden programlanır. Lipit salgısı, CD36 aracılığıyla tümör hücrelerine geçer. Exozom aracılı ile ön metastatik niş oluşturulur. Sphingosin kinazlar, bu fibroblastların fonksiyonel aktivasyonunu düzenler.

Endotel hücrelerde glikoliz, VEGF ve COX2 ile artar. Serin biyosentezi ve PPP aktivasyonu ön plandadır. Lenfatik endotel hücrelerinde ise FAO, PROX1 ekspresyonu ile şekillenir. FASN inhibisyonu, metastazı azaltabilir. Obezite, pro-inflamatuvar sitokinler aracılığıyla EC fonksiyonunu bozar.

Kalori kısıtlaması ve aralıklı açlık gibi diyet stratejileri, IGF-1 ve mTOR sinyallerini baskılayarak anti-kanser etkiler gösterebilir. CR, CD8+ T hücrelerin rezervini artırırken, Treg baskısını azaltır. Klinik uygulamalara dair umut vaat eden adımlar atılmaktadır.

Subject of Research: Tümor mikroçevresinde lipid metabolizması ve diyetsel yağ etkileri

Article Title: Dietary fat and lipid metabolism in the tumor microenvironment

News Publication Date: 31 Mart 2025

Web References: https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2023.188984

References: Goswami, S., Zhang, Q., Celik, C. E., Reich, E. M., & Yilmaz, O. H. (2023). Dietary fat and lipid metabolism in the tumor microenvironment. BBA – Reviews on Cancer, 1878, 188984.

Keywords: Kanser, tümor mikroçevresi, lipid metabolizması, obezite, yağ asidi oksidasyonu, FABP4, CD36, PPARδ, ketojenik diyet, STAT3, NF-κB, inflamasyon, T lenfositleri, DC hücreleri, CAF, endotel hücreleri, PGE2, kreatin, exozom, HFD, kolorektal kanser, meme kanseri, karaciğer kanseri