Kanser İlacı Tesliminde Hücre Girişi Mekanizmalarının Mühendisliğiyle İyileştirme

Kanser tedavisinde büyük moleküllerin hücre içine etkin şekilde ulaştırılması, uzun süredir aşılması gereken en önemli engellerden biri olarak kabul ediliyordu. Son yıllarda geliştirilen proteoliz hedefleyici şimeralar yani PROTAC’lar, hastalık meydana getiren proteinlerin doğrudan parçalanmasını sağlayarak kanser terapilerine yeni bir boyut kazandırdı. Ancak PROTAC’ların molekül ağırlığının 1000 Daltonun üzerinde olması, klasik ilaç tasarımının temel kuralı olan Lipinski’nin ‘Rule of 5’ kriterlerine uyumsuzluk göstererek hücre içi geçişlerinde ciddi zorluklara neden olmaktaydı. Bu kapsamda Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi, Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi ve Arkansas Üniversitesi’nden araştırmacıların öncülüğünde geliştirilen yeni bir yöntem, PROTAC’ların hücre içine alınmasını büyük oranda artırarak bu zinciri kırmayı başardı.

Yeni yaklaşımla, CD36 adlı doğal bir yüzey proteini üzerinde yoğunlaşan araştırmacılar, bu proteinin endositoz yoluyla madde alımında oynadığı önemli rolü kullanarak PROTAC’ların hücre içine taşınmasında devrim yarattı. CD36, başta bağırsak, deri, akciğer, göz ve belirli beyin hücrelerinde bol miktarda bulunan bir reseptör olup, hücrelerin çeşitli molekülleri veziküller içinde içeri almasını sağlıyor. Kimyasal olarak PROTAC’ları CD36 reseptörüne bağlanacak şekilde tasarlayan araştırma takımı, “kimyasal endositik medikal kimya” (chemical endocytic medicinal chemistry – CEMC) adını verdikleri yepyeni bir strateji geliştirdi. Bu teknik, moleküllerin pasifçe membranı geçmesine dayanan geleneksel paradigmayı tersine çevirerek, hücrenin kendi içeri alma mekanizmasını aktif olarak kullanmayı mümkün kıldı.

Preklinik deneylerde, CD36 aracılığıyla gerçekleştirilen PROTAC teslimi sayesinde hücre içinde ilaç konsantrasyonlarında 7,7 ila 22,3 katlık dramatik bir artış gözlendi. Bu da tedavi etkinliğinde 23 kata varan bir yükselişe tekabül etmekteydi. Fare modellerinde sadece hücre içi ulaşım ve etkinlik artmadı, aynı zamanda tümör baskılanmasında da önemli iyileşmeler kaydedildi. Önemli olan diğer bir husus ise, bu gelişmenin molekülün çözünürlüğünü ya da stabilitesini olumsuz etkilememesi oldu. Böylece, yüksek molekül ağırlıklı bu ilaçların biyoyararlanımı artırılırken, ilaçların kimyasal ve fiziksel özellikleri korunmuş oldu.

CEMC yöntemi, yalnızca PROTAC’lar için değil, ‘Rule of 5’den saparak daha büyük ve karmaşık yapıda olan bRo5 sınıfına giren birçok yeni nesil ilacın geliştirilmesinde de çığır açıcı bir potansiyele sahip. PROTAC’lar, kanser tedavisinde özgün bir mekanizma ile hedef proteinleri inhibe etmek yerine tamamıyla yok ediyor; bu da direnç gelişimini önlemede büyük avantaj sağlıyor. Kanser hücrelerinin birçok klasik kinaz inhibitörüne direnç kazanması göz önüne alındığında, PROTAC’ların bu alternatifi çok değerli hale geliyor. CD36 ile mediatörlü taşıma, tedavinin hücre içi etkisini maksimum düzeye taşıyarak onkogenik proteinlerin daha hızlı ve etkili yıkımını mümkün kılıyor.

Araştırmanın önemi, bu yöntemle sadece onkolojide değil Parkinson ve benzeri nörodejeneratif hastalıklarda da uygulanabilir ilaçların üretimine kapı aralanmasıyla bir kez daha vurgulanmaktadır. Büyük moleküllerin hücre içine ulaşma kapasitesinin arttırılması, protein ekspresyonunu ve işlevini modüle etmek isteyen birçok tedavi alanında yeni umutlar yaratmakta. Üniversite işbirlikleri ve araştırmaların bağımsız tekrarları, yöntemin güvenilirliğini ve tekrarlanabilirliğini teyit etmekte, böylece klinik aşamalar için sağlam bir temel oluşturuyor.

Araştırmayı yöneten Teksas Üniversitesi’nden Dr. Hong-yu Li, bu keşfin ilaca özgü moleküllerin membranı geçme paradigmasını tamamen değiştirdiğini ve kimyasal bileşiklerin endositoz yoluyla içeri alınmasının bugüne kadar araştırılması ihmal edilmiş bir alan olduğunu vurguladı. CD36 üzerinde spesifik modifikasyonlarla ilaçların reseptöre bağlanmasının optimize edilmesi sayesinde, artık hücre zarından pasif geçişten çok daha üstün bir ilaç alım mekanizması geliştirilebiliyor. Bu, ilaç keşif ve tasarımında biyolojik süreçlerin doğrudan hedef alınmasının önünü açıyor.

Araştırmanın doğruluğu ve güvenilirliği, Arkansas Üniversitesi’nden Dr. Zhiqiang Qin ve ekibinin bağımsız olarak yürüttüğü çalışmalarla desteklendi. Ortak laboratuvarlarca tekrarlanan deneyler, CD36-mekanikli taşımanın gerçekten önemli ölçüde hücre içi ilaç konsantrasyonunu artırdığını ve terapötik etkinliği daha önce mümkün olandan çok daha iyi seviyelere çıkardığını gösterdi. Bu bulgular, yaklaşımın ileri translasyonel ve klinik araştırmalar için sağlam bir temel sunduğunu ortaya koyuyor.

Araştırmacılar, bununla birlikte, klinik uygulamalarda bu yöntemin güvenlik, farmakokinetik ve olası yan etkilerinin insanlarda detaylı olarak incelenmesi gerektiğini vurguluyorlar. Rekabet eden reseptörlerin etkisi, immün yanıtlar ya da hedef dışı etkileşimler gibi riskler henüz tam olarak anlaşılmadı. Ancak, büyük moleküllerin etkin bioyararlanımının önündeki en büyük bariyerin bu yöntemle aşılması, ilaca erişilebilirliği artırıp “druggable” (ilaçlanabilir) hedeflerin kapsamını epey genişletecektir.

Bu ilerleme, ilaç geliştirmede artık sadece moleküler pasifte diffüzyonun optimize edilmesinden ziyade, hücrelerin endositoz yolunu aktif olarak hedef alan kimyasal modifikasyonların gelecekte temel alınacağını göstermektedir. Gelecekte, büyük moleküllerin yapı ve kimyası kasıtlı olarak bu tür hücresel reseptörlerle etkileşimde bulunacak şekilde tasarlanarak çok daha kapsamlı, etkili ve güvenilir ilaçlar geliştirilecektir. Bu paradigm değişikliği, ilaç boyutu ve karmaşıklığının artık dezavantaj değil, tasarımda bir avantaj olduğu yeni bir dönemin habercisidir.

Geleneksel kanser tedavileri, kinaz inhibitörleri gibi enzimatik aktiviteyi bloke ederek proteinlerin işlevini engellerken genellikle proteinin kendisini yok edememekte, hastalık ilerleyişinde direnç gelişimine zemin hazırlamaktadır. PROTAC teknolojisi ise bu proteinlerin direkt yıkımını sağladığından, daha kalıcı bir etki sunar. CD36 aracılığıyla artırılan hücre içi PROTAC seviyeleri sayesinde hedef proteinlerin nadir ve etkili olmayan kalıntıları tamamen temizlenmekte, böylece tedavi başarısı yükselmektedir.

Halihazırda klinik aşamada sekiz oral PROTAC aday ilacı bulunmaktadır; bunlardan biri özellikle meme kanserinde östrojen reseptörlerini hedefleyerek Faz 3 çalışmaları yürütmektedir. CD36 reseptörü bazlı bioyararlanımın artırılması, bu aday ilaçların klinik başarı oranını yükseltebilir ve PROTAC bazlı terapi seçeneklerinin genişlemesini sağlayabilir. Bu da kanser ve diğer proteine dayalı hastalıkların tedavisinde devrim niteliğinde sonuçlar doğurabilir.

Çok disiplinli akademik işbirlikleri ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH), Teksas Kanser Önleme ve Araştırma Enstitüsü gibi önemli fon sağlayıcıların destekleri bu araştırmanın arkasında yer alarak, gelecek nesil tedavi modellerinin geliştirilmesinde koordineli bir çaba olduğunu göstermektedir. Bu kapsamda, ilaç kimyası, kanser biyolojisi ve klinik uygulamalar arasındaki köprülerin güçlendirilmesi son derece kritik hale gelmiş bulunuyor.

Sonuç olarak kimyasal endositik medikal kimya, uzun süredir aşılamayan molekül boyutu ve yapı karmaşıklığı engellerini aşarak büyük moleküllerin hücre içine etkin şekilde alınmasını sağlayan, ilacın etkinliğini katlanarak artıran bir teknolojik sıçramadır. Önümüzdeki yıllarda, bu stratejinin kanser başta olmak üzere birçok hastalıkta tedavi paradigmalarını kökten değiştirmesi beklenmektedir. Böylelikle, daha önce “ilaçlanamaz” kabul edilen hedefler ilaç dünyasının erişimine açılacak ve hastalar için daha etkili, kişiselleştirilmiş tedavi seçenekleri ile iyileşme umutları artacaktır.

—

**Araştırma Konusu**: Cells
**Makale Başlığı**: CD-36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras
**Haberin Yayın Tarihi**: April 17, 2025
**Web References**: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.036
**Doi Referans**: 10.1016/j.cell.2025.03.036
**Resim Credits**: Duke University School of Medicine
**Anahtar Kelimeler**: Cancer medication, Surface proteins, Drug design, Cancer cells, Drug resistance, Drug therapy