Kanser Genine Dair Devrimsel Bulgular, Önemli İlaç Sınıfını Geliştirebilir

Yeni bir araştırma, NYU Langone Health’teki bilim insanlarının BRCA2 geninin PARP inhibitörlerinin etkinliğini nasıl etkilediğini anlamalarına yönelik önemli bilgiler sundu. Bu çalışma, BRCA2 ve PARP1 arasındaki moleküler etkileşim dinamiklerini derinlemesine inceleyerek, kansere yönelik tedavi yöntemlerinin neden bazı hastalarda farklı sonuçlar doğurduğunu aydınlatıyor. İnsan hücreleri sürekli bölündüğü için DNA hasarı kaçınılmaz olarak ortaya çıkmakta ve bu durum kanser gelişimi açısından büyük bir risk oluşturmaktadır. BRCA2 geni, DNA onarımında kritik bir rol oynayan homoloji yönlendirilmiş onarım mekanizmasının önemli bir bileşenidir.

BRCA2’deki mutasyonlar, bu onarım mekanizmasının etkinliğini azaltarak kanser riskini artırabilir. Bu olumsuz durum, hücrelerin alternatif DNA onarım yollarına, özellikle de PARP1 ile ilgili olan yola bağımlı hale gelmesine yol açar. PARP inhibitörleri, bu yedek yolları bozmayı hedefleyerek kanser tedavisinde kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Son çalışmalarda BRCA2’nin PARP1’in DNA hasarı yerlerindeki etkisini nasıl modüle ettiğine dair beklenmedik ve önemli bilgiler ortaya çıktı. Araştırma, BRCA2’nin işlevsel durumunun kansere neden olan hücrelerde PARP inhibitörlerinin etkinliği ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir.

BRCA2’nin sağlam olduğu kanser hücreleri, PARP inhibitörlerine olumlu tepki verme olasılığı daha yüksek, bu da bu moleküler etkileşimlerin karmaşık yapısının anlaşılmasını zorunlu kılmaktadır. Ancak, BRCA2’nin işlevsel olan kanser hücrelerinin oranını doğru bir şekilde tahmin etmenin zorluğu nedeniyle, genin rolünü anlamak son derece önemlidir. Önceki çalışmalar, over kanserlerinin %15-20’sinin, meme kanserlerinin %6-8’inin, prostat kanserlerinin %8-10’unun ve pankreas kanserlerinin %8-10’unun BRCA2’de ya kalıtsal mutasyonlar ya da tümör evriminde ortaya çıkan yeni mutasyonlar sergilediğini önermektedir.

Bu bilgi, PARP inhibitörlerine güvenen hastalar için tedavi yaklaşımlarını çerçevelemede kritik bir öneme sahip. Çalışmanın kıdemli yazarı Eli Rothenberg, BRCA2 ve ilgili yollar hakkında yapılan keşiflerle klinik ilerlemeyi bir araya getiren işbirlikçi çabaları vurguluyor. Araştırma, BRCA2 ve diğer ilgili yollar arasındaki içgörüleri tanı ve tedavi uygulamalarına bağlamayı amaçlamaktadır. Hedef, her tümörün benzersiz genetik yapısına özel stratejilerle kansere yönelik tedavide paradigma değişimi sağlamaktır.

BRCA2 ve PARP1 arasındaki karmaşık etkileşimleri keşfetmek amacıyla araştırma ekibi, NYU Langone’de geliştirilen ileri görüntüleme tekniklerini kullanmıştır. Dr. Rothenberg, bu yenilikçi görüntüleme araçlarının canlı insan hücrelerinde BRCA2’nin DNA onarım komplekslerini koruma işlevini nasıl gerçekleştirdiğini gerçek zamanlı olarak görselleştirmelerine olanak tanıdığını belirtmektedir. Bu anlayış, bilim insanlarını kanserle daha etkili mücadele etmeyi hedefleyen kişiye özel tedavilerin yaratılması hayaline bir adım daha yaklaştırmaktadır.

Çalışma, BRCA2’nin hücrelerde bir moleküler kalkan gibi hareket ettiğini ve PARP1’in DNA hasar yerlerinde uzun süre kalmasını önleyerek RAD51’in hasarlı DNA’ya erişimini engellemediğini ortaya koyuyor. BRCA2, tedavi kaynaklı DNA kırılmalarına karşı bir koruma işlevi görerek, RAD51’in doğru DNA onarımı için gerekli olan erişimini sağlıyor. Öte yandan, hatalı BRCA2’ye sahip kanser hücrelerinde PARP1’in süreci baskılayarak RAD51’in en temel onarım işlevini gerçekleştirmesini engellediği net bir şekilde görülmektedir.

Bu engelleme, DNA hasar birikimine yol açmakta ve BRCA2-defisiyent hücreleri PARP inhibitörlerine karşı daha hassas hale getirmektedir. Bu ilişki, BRCA2’nin bozulduğu tümörlere sahip hastaların neden bu tedavilere daha duyarlı olduğunu açıklamakta ve tıbbi uygulayıcıların bu biyomarkerleri tedavi kararlarında nasıl kullanabilecekleri konusunda fırsatlar sunmaktadır. Araştırmanın klinik etkileri oldukça derindir. BRCA2 işlevselliğinin çeşitliliği, kişiye özel kanser tedavi stratejilerinin önemini vurgulamaktadır.

Çalışmanın yazarlarından Sudipta Lahiri, hastaya özel tümör profilleme konusunda bir diyalog başlatacağına inandığı bu araştırmanın, kliniklerde en etkili tedavilerin seçilmesine yol göstereceğini öngörüyor. NYU Langone’deki ekip, BRCA yollarını anlamak için devam eden çabalarını sürdürerek, BRCA2’nin koruyucu etkisiyle ilgili belirli alanları tanımlamayı amaçlamaktadır. Böylece mevcut tedavilere karşı direnci aşabilecek yenilikçi tedavi seçenekleri geliştirmeyi hedeflemektedirler.

Araştırma, aynı zamanda NYU Grossman Tıp Fakültesi Biyokimya ve Moleküler Farmakoloji Departmanı’ndan saygın meslektaşların ve Yale Üniversitesi Terapevtik Radyoloji Departmanı’ndan işbirlikçilerinin dahil olduğu çok disiplinli bir ekip tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu işbirlikçi bilimsel çabaların, kanser araştırmalarında anlamlı ilerlemeler sağladığını ortaya koyan toplu uzmanlıkları gözler önüne serilmektedir. Araştırma, birden fazla Ulusal Sağlık Enstitüsü hibesi ve hayır kurumları tarafından desteklenmiş olup, moleküler keşiflerin somut tedavi stratejilerine dönüştürülmesine yönelik sürekli çabaları ışık tutmaktadır.

Kanser biyolojisinin anlaşılması geliştikçe, bu içgörülerin, bireysel hasta profillerine göre uyarlanmış daha etkili, kişiselleştirilmiş tedavilerin ortaya çıkmasında bir dönemi müjdeleyeceği umulmaktadır. Bu temel araştırma, BRCA2’nin PARP1’i nasıl düzenlediğini ve dolayısıyla PARP inhibitörlerinin kanser tedavisindeki etkinliğini nasıl etkilediğini aydınlatmaktadır. Araştırmacılar bu moleküler alandaki karmaşık etkileşimleri keşfetmeye devam ederken, elde edilen bilgileri daha etkili hasta sonuçları için kullanma arayışları, kanser tedavi yöntemleri açısından önemli bir adım olarak öne çıkmaktadır.

**Araştırma Konusu:** Hücreler
**Makale Başlığı:** BRCA2 prevents PARPi-mediated PARP1 retention to protect RAD51 filaments
**Haberin Yayın Tarihi:** 26-Şub-2025
**Web References:** https://www.nature.com/articles/s41586-025-08749-x
**Doi Referans:**
**Resim Credits:**

**Anahtar Kelimeler:** Kanser tedavisi, Moleküler biyoloji, DNA onarımı, BRCA2, PARP inhibitörleri, Hedefe yönelik tedavi, Onkoloji, Kişisel tedavi