Kan Bağışıklığında Yaşlanmaya Bağlı Genetik Değişikliklerin Kanser Sonuçları Üzerine Etkisi

Kanserde Yaşlanmaya Bağlı Kan Hücresi Mutasyonlarının Rolü ve Tedavi Yaklaşımlarına Etkisi Üzerine Yeni Bulgular

Kanser araştırmalarında yaşlanmaya bağlı kan hücresi mutasyonlarının tümör gelişimi ve hasta sonuçları üzerindeki etkilerini ortaya koyan çığır açan bir çalışma yayımlandı. Francis Crick Enstitüsü, University College London (UCL), Gustave Roussy ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (MSK) gibi prestijli kurumların iş birliğiyle gerçekleştirilen araştırma, yaşlılıkla birlikte artan bu mutasyonların yalnızca kan dolaşımında değil, aynı zamanda solid tümörlerde de yer aldığını ve hastalık seyrini olumsuz etkilediğini gösterdi. Bu kapsamlı çalışma, kanser biyolojisi ve tedavi açısından yeni ufuklar açıyor.

Araştırmada ön planda olan kavramlardan biri olan “clonal haematopoiesis of indeterminate potential” (CHIP), hematopoetik kök hücrelerin yaşlanma ve çevresel streslerin etkisiyle edindiği somatik mutasyonlar sonucu oluşuyor. Önceki araştırmalar, CHIP’in kardiyovasküler hastalıklar ve hematolojik kanser risklerini artırdığını bildirirken, solid tümörlerin evrimindeki rolü belirsiz kalmıştı. Bu yeni çalışma, büyük ölçekli genomik ve klinik verileri kullanarak CHIP mutasyonlarının sadece kanda değil, aynı zamanda tümör infiltrasyonunda bulunan immün hücrelerde de yaygın olduğunu kanıtladı.

Araştırmanın dayanağı, Kanser Araştırma UK destekli TRACERx ve PEACE çalışmaları kapsamında izlenen 400’ün üzerindeki akciğer kanserli hasta ile Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nde takip edilen yaklaşık 49,000 hastanın kan örneklerinden elde edilen derin dizileme verileridir. Klinik sonuçlarla eşleştirilen genomik analizler, CHIP mutasyonlarının varlığı ile hastaların genel sağkalım oranları arasında bağımsız ve anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koydu. Bu durum, yaş ve tümör evresinden bağımsız olarak mutasyona sahip hastaların sağkalımının belirgin şekilde düşük olduğunu gösterdi.

Araştırmada ayrıca, bu mutasyona sahip kan hücrelerinin tümör mikroçevresine fizyolojik olarak da sızdığı, yani “tumor-infiltrating clonal haematopoiesis” (TI-CH) olarak adlandırılan bir durum tespit edildi. CHIP taşıyan hastaların yaklaşık %42’sinde TI-CH gözlenirken, sadece CHIP varlığı değil, infiltrasyon da kanserin nüksü ve mortalite riski açısından güçlü bir prediktör olarak ön plana çıktı. Bu bulgu, hematopoietik sistem ile tümör biyolojisi arasındaki karmaşık ve etkili karşılıklı ilişkiye dikkat çekiyor.

Postmortem analizler içeren PEACE protokolü kapsamında yapılan incelemeler, TI-CH mutasyonlarının sadece primer tümörlerde değil, metastatik odaklarda da yaygın olduğunu göstermiştir. Bu durum, mutant miyeloid hücrelerin kanserin terminal evrelerindeki ilerlemesinde aktif roller oynayabileceğini ve metastaz yerleşimi ile agresif tümör fenotiplerinin devamında etkili olabileceğini düşündürmektedir. Böylelikle, TI-CH kavramı kanser biyolojisinde yeni bir araştırma alanı haline gelmiştir.

Daha derin analizler, tümör mikroçevresinde CHIP mutasyonlarının çoğunlukla miyeloid hücrelerde toplandığını göstermektedir. Miyeloid hücreler; inflamasyon, doku yenileme ve immün modulasyondan sorumlu hücreler olup, kanserli dokularda sıklıkla immünsüpresif ya da tümör destekleyici fonksiyonlar kazanırlar. Bu eğilim, tümör hücrelerinin immün sistemden kaçmasına ve daha hızlı çoğalmasına zemin hazırlamaktadır. Bu da kanserin doğrudan tümör hücresi mutasyonlarından öte, immün mikroçevredeki değişikliklerle de şekillendiğini işaret etmektedir.

TET2 geni, TI-CH hücrelerde en sık mutasyona uğrayan gen olmuştur. Bu genin hematopoez ve epigenetik düzenleme süreçlerinde kritik rolü bulunmakta ve özellikle tumor-infiltrasyon gösteren miyeloid hücrelerde baskın olarak yer almaktadır. Tek hücreli analizlerde de TET2 mutasyonlarının büyük bir kısmının miyeloid alt popülasyonlarda spesifik olduğu ve bu hücrelerin tümör mikroçevresinde seçici üstünlük sağladığı ortaya konmuştur. Bu durum, TET2 mutant hücrelerin tümör infiltrasyonunda aktif olarak rol aldığını desteklemektedir.

Çalışmayı deneysel olarak doğrulamak için, Bernard Bonnet liderliğindeki Crick Enstitüsü laboratuvarıyla iş birliği içinde, TET2 mutant miyeloid hücreler ile birlikte üç boyutlu akciğer tümör organoidleri kültüre edildi. Mutant miyeloid hücrelerin varlığı, tümör mikroçevresinde yapısal değişikliklere yol açtı ve organoidlerin daha hızlı büyümesini sağladı. Bu deneyler, TET2 mutasyonlarının tümör progresyonunu pasif değil, aktif olarak desteklediğini net şekilde göstermektedir.

Araştırma kapsamı sadece akciğer kanseri ile sınırlı kalmayıp baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu, pankreas kanseri gibi tedaviye direnç gösteren kanser tiplerini de kapsayacak şekilde genişletilmiştir. Çeşitli tümör tiplerinde TI-CH’nin bağımsız bir kötü prognoz faktörü olarak etkili olduğu doğrulanmıştır. Bu durum, yaşlanmaya bağlı klonal hematopoezin tedavi yanıtlarındaki dirençte ve tümör immün ekosisteminin modülasyonunda rolü olduğunu göstermektedir.

Bu yeni keşif, yaşlanma ile birlikte ortaya çıkan kan kökenli mutasyonların doğrudan tümör gelişimi, ilerlemesi ve hastanın klinik sonuçları üzerindeki etkisini ortaya koyması açısından önemlidir. Önceden tümör hücresi mutasyonları ve mikroçevresel faktörlere odaklanılırken, bu bulgu kan gelişim sistemindeki yaşa bağlı değişimlerin tümör biyolojisine etkisini anlamada bir dönüm noktasıdır.

Gelecekte yapılacak çalışmalar, CHIP ve agresif kanser fenotipleri arasındaki nedensel ilişkilerin netleştirilmesi, miyeloid hücrelerin tümör infiltrasyonu ve klonal genişlemesini belirleyen sinyal yollarının anlaşılması üzerine odaklanacak. Bu bilgi, mutant miyeloid hücrelerin hedeflenmesi ya da tümör promoting aktivitelerinin tersine çevrilmesi için yeni klinik yaklaşımların geliştirilmesini sağlayabilir.

Çalışmanın başyazarı ve Crick Enstitüsü Kanser Evrimi ve Genom İstikrarsızlığı Laboratuvarı’nda postdoktora araştırmacısı Oriol Pich, bu keşfin klinik önemine vurgu yaparak, “Yaşlanmaya bağlı mutasyonlar taşıyan kan hücrelerinin pasif olmayan, tümörlerin evrimini şekillendiren ve hasta sonuçlarını etkileyen aktif oyuncular olduğunu ortaya koyduk,” ifadelerini kullandı. Çalışma, yaşa bağlı klonal hematopoezin kanser hastalarında yaygın olduğunu ve kişiselleştirilmiş onkolojide hastanın yaş ve hematopoietik mutasyon durumunun dikkate alınması gerekliliğini vurguladı.

Francis Crick Enstitüsü’nde klinik direktör yardımcısı ve TRACERx projesi baş araştırmacısı Charlie Swanton, “Bu çalışma, hematopoietik sistemde yaşlanma kaynaklı mozaikizmin solid tümör gelişimine etkisini entegre eden kapsamlı ilk örnek olma niteliğini taşıyor. Kemik iliği hücrelerinde yaşlanma sırasında ortaya çıkan mutasyonların kanser üzerindeki sistemik etkilerini çözmek, kanser önleme ve tedavisinde yeni bir çağ başlatacaktır” şeklinde değerlendirdi.

Cancer Research UK ve National Institute of Health and Care Research UCLH Biyomedikal Araştırma Merkezi desteğiyle gerçekleşen bu öncü çalışma, 23 Nisan 2025 tarihinde New England Journal of Medicine’da yayımlandı. Yaşlanma ve kanser arasındaki karmaşık ilişkilere ışık tutan bu araştırma, klinik denemelere, risk değerlendirme modellerine ve yeni tedavi stratejilerine klonal hematopoez dinamiklerinin mutlaka dahil edilmesi gerektiğini ortaya koyarak onkoloji alanına çağdaş bilimsel perspektifler kazandırdı.

Araştırma Konusu: Animals
Makale Başlığı: Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis
Haberin Yayın Tarihi: 23 Nisan 2025
Web References: Pich, O. et al. (2025). Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis. New England Journal of Medicine.
Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, Miyeloid hücreler, Yaşlanmaya bağlı genetik değişiklikler, Clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), Tümör mikroçevresi, TET2 mutasyonu, Kanser progresyonu, İmmün sistem ve kanser, Genomik veri analizi, Kanser hastası sağkalımı, Tedavi direnci, Yaş ve kanser ilişkisi