Iran Kökenli Ailevi Kolorektal Kanserde Genetik Varyantlar

Yeni yapılan bir çalışma, kalıtsal kolorektal kanser (CRC) ile ilgili önemli bulguları ortaya koyarak, İran Kalıtsal Kolorektal Kanser Kaydı’na (IHCCR) dahil olan hastalarda germline varyantlarını incelemektedir. Kanserin genetik temellerinin daha iyi anlaşılmasının, önleyici stratejilerin ve tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi açısından hayati öneme sahip olduğu bir dönemde bu çalışma dikkat çekmektedir. Kolorektal kanser dünya genelinde önemli bir sağlık sorunu oluşturmakta ve kalıtsal kanser sendromları tüm vakaların yaklaşık %6-10’unu oluşturmaktadır. Ayrıca, erken başlangıçlı CRC vakalarının yaklaşık %20’sinin kalıtsal nedenlere dayandığı bilinmektedir.

Çalışmada tespit edilen yeni patojenik germline varyantlarının, genetik testlerin özgüllüğünü artırmakla kalmayıp, aynı zamanda risk altındaki bireyler için danışmanlık ve izleme yaklaşımlarını da geliştirmesi beklenmektedir. Bu bağlamda, İran’daki kalıtsal kolorektal kanserin genetik varyantlarının prevalansını belirlemeyi hedefleyen çalışma, bu demografik grubun genetik araştırmalarda tarihsel olarak yeterince temsil edilmediği bir dönemde gerçekleştirilmektedir. Araştırmacılar, çalışma kapsamında 101 hastanın DNA örneklerini tam eksom sekanslama (WES) metoduyla analiz etmiştir.

Yüksek riskli bireylere, özellikle Lynch sendromu (LS) tanısı almış hastalara ve kolorektal polipozis hastalarına özel bir vurgu yapılmıştır. Çalışmanın metodolojisi, germline varyantlarının ve bunların ilişkili fenotipik spektrumunun kapsamlı bir değerlendirmesini içermektedir. Araştırma, mutasyonları belirleyerek, kalıtsal CRC’nin genetik yapısını anlamayı ve etkilenen bireylerin akrabaları için ek genetik testler ve danışmanlık sağlama çabalarını amaçlamıştır.

İranlı araştırmacılar bu çalışma sırasında ilginç bulgular elde etmiştir. Hastaların %36.51’inin Lynch sendromuyla ilişkilendirilen genlerde patojenik veya muhtemelen patojenik varyantlar gösterdiği bildirilmiştir. Diğer yandan, Lynch ile ilişkili olmayan genlerde—örneğin ATM, FH, MSH3, PMS1 ve TP53—%26.98 oranında P/LP varyantlar tespit edilmiştir. Özellikle polipozis tanısı almış bireylerin %50’sinin APC geninde P/LP varyantlarına sahip olduğu ve %15.79’unun MUTYH geninde varyantlar gösterdiği vurgulanmaktadır. Bu durum, kolorektal kanser riskini etkileyen genetik çeşitliliği gözler önüne sermektedir.

Bunun yanı sıra, çalışma %7.89 oranında BLM, BRCA2 ve PTEN gibi FAP/MAP dışı genlerde P/LP varyantları tespit etmiş ve MLH1 genindeki belirli varyantların çoğunluğunun 10. ve 18. eksonlarda, MSH2 varyantlarının ise esas olarak 12. eksonda bulunduğu gösterilmiştir. APC genindeki varyantlar ise genellikle 16. eksonda yoğunlaşmıştır. Böyle detaylı bir genetik haritalama, kalıtsal kolorektal kanserin mutasyon manzarasına dair önemli bilgiler sunmaktadır.

Etkin izleme stratejilerinin önemi de araştırma kapsamında belirgin bir şekilde ele alınmıştır. Genetik varyantları tespit edilmiş bireylerin akrabalarının test edilmesini içeren kaskad testleri, %50 oranında başarıyla yürütülmüştür. Bu sonuçlar, genetik danışmanlığın ailevi bağlamdaki önemini vurgular; zira kısmen bu testler, ailevi kanser sendromları açısından hayat kurtarıcı nitelikteki riskleri ve fırsatları ortaya koymaktadır.

Lynch sendromu vakalarında yüksek riskli hastaların protein-protein etkileşim ağları üzerine yapılan topoğrafya analizi, çeşitli genlerin karmaşık bağlantılarını ortaya koymuştur. TP53, ATM, POLD1, CDH1, MUTYH, WRN, NOTCH1, SMAD4, ERCC4, ERCC1 ve MSH3 gibi genler, daha güçlü etkileşimler göstermiştir. Bu durum, kalıtsal kolorektal kanser gelişimi ve ilerlemesinde paylaşılan yolların bulunabileceğini düşündürmektedir. Bu etkileşim ağlarının aydınlatılması, araştırmacıların kalıtsal kolorektal kanserin altında yatan moleküler mekanizmaların çözümlenmesine katkıda bulunmasını sağlayacaktır.

Öte yandan, polipozis hastaları için yapılan protein-protein etkileşim analizi, POLE, MSH6, MSH2, BRCA2, BRCA1, MLH1, TOPBP1, BLM, RAD50, MUTYH, MSH3, MLH3, PTEN, BRIP1 ve POLK gibi genlerin yüksek önem arz eden noktalar taşıdığını göstermektedir. Bu gözlemler, kalıtsal CRC patogenezinde, belirli genetik faktörlerin kombinasyonunun rol oynadığı fikrini ortaya koymaktadır.

Kısacası, İran nüfusunda belirlenen çeşitli germline varyantları, hem polipozis hem de polipozis dışı kolorektal kanser patolojilerine önemli katkılarda bulunabilmektedir. Bu durum, kalıtsal kolorektal kanser sendromlarının tanı ve teşhisini vurgulayan stratejik yaklaşımlar geliştirilmesini gündeme getirmektedir. Bu bulgular, yalnızca akademik merakla sınırlı kalmayıp, erken teşhis ve müdahale olanaklarını artırmak için daha iyi genetik testi ve danışmanlık ihtiyaçlarını acil bir şekilde gündeme getirmektedir.

Araştırma, kalıtsal kanser sendromlarıyla savaşmada kişiselleştirilmiş tıbbın önemini vurgularken, kalıtsal kanserlerin genetik manzaralarını keşfetmeye devam eden araştırmacılar ve sağlık kuruluşları için yeni yollar açmaktadır. Bu çalışmalar, kanser genetiği alanındaki karmaşıklıkların altını çizerken, sağlık ve uzun ömür arzusu için insan genomunu çözme çabasının süregeldiğini hatırlatmaktadır.

Araştırma Konusu: Kalıtsal Kolorektal Kanser’deki Genetik Varyantlar
Makale Başlığı: Germline variants in patients from the Iranian hereditary colorectal cancer registry
Haberin Yayın Tarihi: 2025
Web References: https://doi.org/10.1186/s12935-025-03773-3
Doi Referans: https://doi.org/10.1186/s12935-025-03773-3
Resim Credits: Scienmag.com

Anahtar Kelimeler: Germline varyantlar, kolorektal kanser, kalıtsal kanser sendromları, tam eksom sekanslama, genetik testler, Lynch sendromu.