İnsan ve HPV Genlerinin Birleşmesiyle Ekstrakromozomal DNA Oluşumu ve Orofaringeal Tümör Büyümesi

Son yıllarda giderek artan HPV (İnsan Papilloma Virüsü) kaynaklı orofarinks (ağız arkası ve boğaz) kanserlerinin moleküler kökenlerinde devrim niteliğinde bir gelişme yaşandı. California Üniversitesi San Diego’dan araştırmacılar tarafından gerçekleştirilen öncü çalışmada, bu kanserlerin agresif varyantlarının temelini oluşturan benzersiz bir genetik yapı keşfedildi: HPV DNA parçalarının insan genomu segmentleriyle birleşerek oluşturduğu hibrit ekstrakromozomal dairesel DNA (ecDNA). Bu yeni nesil genetik yapının tümörlerin kötü seyrini tetikleyen moleküler motor olduğu anlaşıldı.

Ekstrakromozomal dairesel DNA, hücre çekirdeğindeki klasik kromozomal yapının dışında serbestçe dolaşan küçük yuvarlak DNA molekülleri anlamına geliyor. Kanser biyolojisindeki önemi giderek artan ecDNA’ların, tümörlerde bağışıklık sisteminden kaçış ve onkogen (kanser geliştiren gen) amplifikasyonu gibi kritik roller üstlendiği yapılan önceki çalışmalarda gösterilmişti. Ancak bu çalışmanın en çarpıcı bulgusu, HPV virüsüne ait DNA parçalarının insan kromozomal DNA’larıyla bir araya gelip karma yapılar oluşturmasıydı. Bu hibrit ecDNA’lar, HPV pozitif orofarinks kanserlerinin yaklaşık yüzde 30’unda tespit edildi ve tümörün malignitesini derinlemesine artıran ortak bir mekanizma olarak ortaya çıktı.

Hibrit ecDNA taşıyan orofarinks tümör hücrelerinde yapılan kapsamlı transkripsiyonel profilleme sonuçlarında, hem viral hem de insan DNA segmentlerinde daha önce tanımlanmamış güçlü gen düzenleyici elemanlar, yani enhancer’lar keşfedildi. Bu enhancer’lar karşılıklı uyum içinde çalışarak tümör hücresinde çoğalmayı uyaran genlerin aşırı ifade edilmesini sağlıyor. Aynı zamanda HPV viral DNA’sının replikasyonunu besleyen pozitif geri besleme döngüsü devreye giriyor ve hem kanser hem virüse ait gen sinyal yolları şiddetle yükseliyor. Bu hibrit ecDNA, tümör hücresinin büyümesini ve ilerlemesini destekleyen moleküler bir amplifikatör gibi işlev görüyor.

Bu keşif, yeni hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirilmesi için kapıyı açtı. Araştırmacılar CRISPR gen düzenleme teknolojisi kullanarak bu enhancer bölgelerini başarılı şekilde hedef aldı ve etkinliklerini azalttı. Aynı zamanda kromatin durumu ve gen ekspresyonunu yöneten proteinler devreye sokularak bu enhancer’ların işlevi baskılandı. Her iki yöntem de preklinik modellerde tümör hücresi proliferasyonunda anlamlı düşüşe yol açtı ve hibrit ecDNA’ya bağımlı kanserlerin kırılganlığını ortaya koydu.

HPV kaynaklı orofarinks kanser biyolojisinde devrim niteliğinde bir ilerleme sağlayan bu çalışma, viral ve insan DNA parçalarının oluşturduğu ektrakromozomal hibrit DNA’ların normal gen düzenleyici devreleri nasıl ele geçirip tümör progresyonunu hızlandırdığını gösterdi. Günümüzde HPV bağlantılı orofarinks kanser hastalarının yaklaşık yüzde 20’si kötü prognoz ve tedaviye direnç sorunuyla karşı karşıya bulunuyor. Bu nedenle, hibrit ecDNA’ların seçici olarak hedef alınması, sağlam dokulara zarar vermeden kanseri durdurma potansiyeli taşıyan yeni bir tedavi modeli sunuyor.

Çalışmanın birinci yazarı ve alandaki yükselen isimlerden Takuya Nakagawa, Japonya’daki Chiba Üniversitesi Hastanesi’nde yaptığı açıklamada, hibrit ecDNA enhancer’larının hedeflenmesinin ilerlemiş ve tedaviye dirençli hastalarda tümör gelişimini durdurmak açısından çok umut verici olduğunu vurguladı. Bu yaklaşım, geleneksel tedavi yöntemlerinin potansiyel yan etkilerinden uzak, spesifik ve hassas bir terapi olma özelliği taşıyor.

California Üniversitesi San Diego’dan kıdemli araştırmacı Dr. Joseph Califano ise çalışmanın daha geniş etkilerine dikkat çekti. Kendi laboratuvarında, yalnızca orofarinks kanserlerinde değil, ecDNA’nın malign fenotipleri tetiklediği diğer kanser türlerinde ektrakromozomal DNA yapılarını bozabilecek farmakolojik ajanların geliştirilmesi üzerinde yoğun bir çalışma yürütüyor. Bu alandaki ilerlemeler, tümörü ayakta tutan genetik mimariye doğrudan müdahale imkanı sağlayan yeni nesil kesin (precision) ilaçların geliştirilmesini hızlandıracak.

Dr. Califano’nın devam eden çalışmaları, HPV kaynaklı ecDNA ile konakçı kromozom DNA’sı arasındaki karmaşık iletişimi çözmeye odaklanıyor. İlk bulgular, ecDNA’nın taşıdığı genlerin ötesinde tüm kromozomlarda regülasyon ağlarını etkilediğini ortaya koyuyor. Bu genom-genom arası çapraz etkileşimler, tümör hücrelerinin direnç kazanmalarını ve adaptasyonlarını sağlayan geniş çaplı gen programlarının yeniden yapılandırılmasına yol açıyor. Aziz bir genomik yeniden programlama söz konusu olup, bu da HPV pozitif tümörlerin tedaviye karşı zorluklarının altında yatan nedenlerden biri olarak görülüyor.

Hibrit ecDNA oluşumu, viral onkogenez anlayışında çarpıcı bir değişim anlamına geliyor. HPV’nin sadece genom içerisine pasif entegrasyon sağlayan bir virüs olmadığı, aynı zamanda ev sahibi DNA ile karma genetik yapılar yaratıp gen regülasyonunu derinden yeniden şekillendiren aktif bir oyuncu olduğu anlaşılmış durumda. Bu, HPV’nin kanser patogenezindeki rolünün yeniden değerlendirilmesini gerektiren paradigm dönüşümünü beraberinde getiriyor.

Bu yeni biyolojik mekanizmalara dayalı tedavi stratejileri, HPV kaynaklı orofarinks kanserlerin özellikle dirençli türleri için devrim niteliğinde bir umut vaat ediyor. CRISPR tabanlı genom düzenleme tekniklerinin epigenetik düzenleyicilerle kombine edilmesi, kanserin hem genetik hem epigenetik destek altyapısını çökertmeyi amaçlayan çok katmanlı bir müdahale modeli oluşturabilir. Bu yenilikçi teknoloji, yan etkileri azaltırken hasta yaşam kalitesini artıracak kesin kaynaktan tedavi fırsatlarını mümkün kılacak.

Nature Communications dergisinde 26 Mart 2025 tarihinde yayımlanan bu kapsamlı çalışma; yüksek verimli dizileme, kromatin immünopresipitasyon ve gelişmiş gen ekspresyon analizlerini içeren modern moleküler tekniklerle hücre içindeki karmaşık genom etkileşimlerinin perde arkasını açtı. Viral genetik ve kanser biyolojisi alanlarının kesişiminde yer alan bu bulgular, kanser araştırmalarında viral genetiğin ve ekstrakromozomal yapıların entegre modellere dahil edilmesini zorunlu kıldı.

HPV ilişkili orofarinks kanserlerin dünya genelinde giderek artan yükü düşünüldüğünde, bilim dünyasının bu tür yenilikçi keşifleri hastalar ve klinisyenler için umut ışığı oluşturuyor. Hibrit ecDNA oluşumu ve fonksiyonu hakkındaki bu detaylı moleküler bilgi, bu kanserlere özgü kesin tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi adına yeni ufuklar açıyor. Tedavi seçenekleri genişleyen hastaların yaşam süreleri ve kalitesi bu sayede anlamlı şekilde iyileştirilebilir.

—

**Araştırma Konusu**: HPV ve insan DNA’sının birleşmesiyle oluşan hibrit ekstrakromozomal dairesel DNA yapılarının HPV pozitif orofarinks kanserlerinde tümör ilerlemesini nasıl tetiklediğinin incelenmesi.

**Makale Başlığı**: Bilgi verilmemiştir.

**Haberin Yayın Tarihi**: 26 Mart 2025

**Web References**: https://www.nature.com/articles/s41467-025-57447-9.epdf

**Doi Referans**: 10.1038/s41467-025-57447-9

**Anahtar Kelimeler**: Kanser araştırması, DNA, Genler, Tümör hücreleri, HPV, ekstrakromozomal dairesel DNA, orofarinks kanseri, CRISPR, gen enhancer’ları, viral onkoloji, tümör biyolojisi, gen amplifikasyonu, moleküler tedavi stratejileri