INHBA+ Makrofajların Oral Kanserde İmmünsüpresyondaki Rolü

Ağız Kanserinde Yeni Bir Dönem: Submukozal Fibrozis Kaynaklı Ağız Yassı Hücreli Karsinomda İmmün Baskılanmanın Hücresel Yapısı Çözüldü

Ağız yassı hücreli karsinom (OSCC) hastalığında submukozal fibrozise (OSF) bağlı alt türlerden biri olan ODSCC’de bağışıklık sistemi nasıl etkisiz hale getiriliyor sorusu, yeni bir çalışma ile derinlemesine incelendi. OSF, özellikle Asya bölgesinde yaygın olan ve sıkça areka cevizi tüketimi ile ilişkilendirilen, potansiyel malign bir hastalıktır. Bu hastalık sonrasında gelişen ODSCC tipi, immunoterapiye yanıt veren klasik OSCC’den farklı, daha zor tedavi edilebilen bir alt grup olarak dikkat çekiyor. Yapılan kapsamlı çalışmada, bu agresif tümörlerin mikromilieuunda birçok yeni hücresel aktör ve mekanizma keşfedildi.

Çalışmada, son teknoloji tek hücre RNA sekanslama (scRNA-seq) ve mekânsal transkriptomik (ST) yöntemleri kullanılarak ODSCC ve OSF’siz OSCC (NODSCC) arasındaki farklar ayrıntılı biçimde analiz edildi. Tümör mikroçevresi (TME) içinde bağışıklık kaçışını sağlayan hücre alt popülasyonları, hücreler arası iletişim yolları ve moleküler imzalar haritalandı. Bu kapsamlı analiz, ODSCC’nin bağışıklık sistemi tarafından tanınmasında ve yok edilmesinde rol oynayan CD8+ T hücrelerinin yorgun ve baskılanmış, sitotoksik etkili T hücrelerinin ise azalmış olduğunu gözler önüne serdi. Ayrıca, tümörde baskılayıcı T regülatör hücrelerin (Treg) sayısında belirgin artış tespit edildi.

İmmün kökenli hücreler arasında yüksek oranda artan ve INHBA (Inhibin beta A) proteini eksprese eden makrofaj alt grubu, çalışmanın en önemli bulgularından biri oldu. INHBA+ makrofajlar, NODSCC’dekilerle kıyaslandığında OSF kaynaklı tümörlerde çok daha baskılayıcı özelliklere sahipti. Bu hücreler, bağışıklık engelleyici moleküller ve immün kontrol noktası proteinlerini yüksek düzeyde üretirken, antijen sunumunda kritik rol alan MHC sınıf I ve II moleküllerinin ekspresyonunda düşüşe neden oluyor. Buna ek olarak, bu makrofajlar, tümörün ilerlemesini destekleyen SPP1 molekülü gibi onkojenik işaretleyicileri de yüksek oranda salgılıyor.

Tümör bağlamında stromal hücreler arasında dikkat çeken diğer önemli nüve, pro-enflamatuar kanserle ilişkili fibroblastlar (iCAF) oldu. iCAF’lar da ODSCC mikroçevresinde ön plana çıkarak immün modülasyon ve ekstraselüler matriks düzenleme yollarında yoğun etkili genler sundu. Bu fibroblastlarda tryptophan metabolizmasında rol alan TDO2 ve IDO1 gibi genler ile immün sinyalizasyonu düzenleyen DUSP4 genlerinin NODSCC’ye nazaran anlamlı şekilde arttığı tespit edildi. Tryptophan katabolizması, tümörlerde bağışıklık sisteminin zayıflatılması için kritik bir metabolik yoldur ve iCAF’ların burada etkin rolü, ODSCC’nin bağışıklık kaçışını kuvvetlendiren temel mekanizmalardan biri olarak görülüyor.

Araştırmada ayrıca, OSF toplumlarında sıklıkla tüketilen ve başlıca aktif bileşeni arekolin olan areka cevizi alkaloidinin, immun modülatör hücrelerin fonksiyonlarını nasıl değiştirdiği laboratuvar ortamında gösterildi. İnsan makrofajı model hücrelerinde arekolin ile uyarıldığında INHBA geninin ifade seviyesi belirgin şekilde arttı. Bu saptama, çevresel faktörlerle tümör mikroçevresi arasındaki moleküler bağlantıyı netleştirerek, yaşam biçimi alışkanlıklarının tümör bağışıklık sisteminin başarısızlığına nasıl zemin hazırladığını ortaya koydu.

Mekânsal transkriptomik verilerin integrasyonu sayesinde, INHBA+ makrofajlar, iCAF’lar ve Treg hücrelerinin tümör dokusu içinde belirli alanlarda yüksek oranda bir arada bulunarak sıkı hücreler arası iletişim kurduğu anlaşıldı. ACVR1, ACVR2A ve ACVR2B gibi INHBA’nın reseptörlerinin bu hücreler arası yakın temas noktalarında aktif olması, Treg farklılaşması ve fonksiyonlarının bu sinyal yoluyla modüle edildiğini düşündürüyor. Böylece, INHBA sinyal ekseninin yeni bir bağışıklık baskılama mekanizması olarak çalıştığı öne sürüldü.

Klinik açıdan değerlendirildiğinde, INHBA+ makrofajlar ve pro-enflamatuar CAF’ların aşırı varlığı ODSCC hastalarında bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine yanıtın zayıf olması için güçlü bir neden teşkil ediyor. Bu durum, immünoterapilerin kişiselleştirilmesinde hastanın tümörünün kökeninin ve mikromilieu yapısının detaylı olarak göz önünde bulundurulması gerektiğini vurguluyor. Ayrıca, INHBA ve ilgili sinyal yolakları yeni hedef tedavi stratejilerinde potansiyel moleküler hedefler olarak belirdi.

Çalışmanın sunduğu geniş çok-omik analiz platformu, tümör hücre heterojenitesinin ve bağışıklık-stromal hücre etkileşimlerinin tek hücre ve mekansal boyutlarda incelenmesine olanak veriyor. Bu sayede ODSCC mikromilieu mimarisinin detayları, bağışıklık yetmezliğiyle beraber tümör ilerlemesinin desteklendiği yeni bir perspektifle ortaya konmuş oldu. Stromal hücrelerin kollajen ve matriks yapısını artırması, sadece kimyasal değil, aynı zamanda mekanik bariyer de oluşturarak immün hücrelerin tümör içine infiltrasyonunu engelliyor.

Areka cevizi maruziyeti, OSF gelişimini ve ardından ODSCC ortaya çıkışını tetikleyen önemli bir çevresel faktör olarak kabul edilirken, bu çalışmada moleküler düzeyde nasıl bir immün kaçış profili yarattığı açıklandı. Dolayısıyla, OSF’nin önlenmesi için toplum bazlı müdahalelerin önemi bir kez daha artmaktadır. Bu sayede, bağışıklık kaçış kapasitesi yüksek malign tümörlerin gelişimi engellenebilir ve tedavi başarısı artırılabilir.

INHBA’nın TGF-β ailesinden bir protein olması, sinyal yolaklarında daha önce tanımlanmamış mekanizmalar ve bağışıklık evresinde oynadığı roller açısından yeni çalışma alanları açmaktadır. Özellikle ACVR reseptörleriyle etkileşimleri, T hücresi fenotipleri üzerinde nasıl immün baskılayıcı etkiler doğurduğu ileriye dönük araştırmalarda ilaç geliştirmenin altyapısını oluşturabilir.

Sonuç olarak, bu öncü çalışma ODSCC’yi karakterize eden bağışıklık-stromal mikromilieu yapısını INHBA+ makrofajlar ve pro-inflamatuar CAF’lar ekseninde ortaya koyarak hastalık biyolojisine önemli katkılar sundu. Elde edilen bulgular, hem prognostik biyobelirteçler hem de yeni hedef tedaviler geliştirmek için umut verici stratejiler öneriyor. Kanser immünoterapisinin geleceğinde, mikroçevrenin dinamiklerinde söz sahibi hücre tiplerinin ve sinyal yollarının anlaşılması kritik önem taşıyacak.

Günümüzde immünoterapi, birçok kanser türünde umut vadederken bu tedavinin başarısını belirleyen en önemli faktörlerden birinin tümör mikroçevresi olduğu artık net bir şekilde anlaşılıyor. Zhao ve arkadaşlarının araştırması, OSF ilişkili OSCC’deki bağışıklık hücre ve stromal hücreler arasındaki karmaşık etkileşimi çözerek immün tedaviye dirençli hastalar için yeni çözüm yolları sunuyor. Bu sayede, OSF riski altındaki bölgelerdeki hastalar için daha etkin, kişiye özel tedavi algoritmaları geliştirilebilir.

—
Araştırma Konusu:
Submukozal fibrozis kaynaklı ağız yassı hücreli karsinomda (ODSCC) bağışıklık baskılayıcı tümör mikroçevresini karakterize eden INHBA+ makrofajlar ve pro-inflamatuar kanserle ilişkili fibroblastların rolü.

Makale Başlığı:
INHBA+ macrophages and Pro-inflammatory CAFs are associated with distinctive immunosuppressive tumor microenvironment in submucous Fibrosis-Derived oral squamous cell carcinoma

Web References:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14261-2

Doi Referans:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14261-2

Resim Credits:
Scienmag.com

Anahtar Kelimeler:
Areka cevizi, Ağız altı fibrozisi, Ağız yassı hücreli karsinom, Bağışıklık kaçış mekanizmaları, INHBA pozitif makrofajlar, Kanserle ilişkili fibroblastlar, Tümör mikroçevresi, Tek hücre RNA sekanslama, Mekânsal transkriptomik, İmmünoterapi direnci