İlaç Kombinasyonu Memede Kanser Riskini Azaltır ve Metabolik Sağlığı Geliştirir: Rat Modeli Çalışması

Amerika Birleşik Devletleri’nde 45-60 yaş arasındaki her dört kadından biri meme kanseri riskinin yüksek olması sebebiyle koruyucu müdahalelere aday durumundadır. Günümüzde meme kanseri riskini azaltmak amacıyla yaygın kullanılan ilaçlardan biri olan tamoksifen, selektif östrojen reseptör modülatörü olarak önleyici stratejilerde devrim yaratmıştır. Ancak, tamoksifenin etkinliğine rağmen yan etkileri özellikle fazla kilolu kadınlarda tedavinin kabulünü zorlaştırmaktadır. Tamoksifen, östrojen reseptörleri üzerinde antogonist etkisiyle tümör büyümesini engellerken, fizyolojik östrojen sinyalizasyonunu da keserek sıcak basması gibi menopoz semptomları ve obeziteli kadınlarda tip 2 diyabet gelişme riskini artırmaktadır.

Obezite, menopoz geçiş dönemi ve meme kanseri riski arasındaki ilişki, klinik yönetimde büyük bir zorluk teşkil eder. Kadınlar menopoz yaşına yaklaşırken, genellikle 40 yaş sonrası, metabolik değişiklikler, kilo artışı ve insülin direnci ile birlikte sistemik inflamasyon ve hormonal düzensizlikler artar. Bu durum meme kanseri oluşum riskini daha da artırır. Tamoksifenin obez kadınlarda diyabet gelişimini tetikleyebilmesi, tedaviye uyumu olumsuz etkileyen önemli bir sorundur. Bu nedenle, metabolik yan etkileri daha az olan alternatif tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi onkolojik endokrinoloji ve farmakoloji alanında öncelikli bir hedef haline gelmiştir.

Son dönemde JCI Insight dergisinde yayımlanan çığır açıcı bir çalışma, bu kompleks ihtiyaçlara yanıt verebilecek yenilikçi bir ilaç kombinasyonunu incelemiştir. Araştırmacılar, obezite kaynaklı meme kanseri riskini modellemek amacıyla deneysel sıçanlarda bazedoksifen (BZA) ile konjuge östrojenlerin (CE) birlikte verilmesini değerlendirmiştir. BZA/CE olarak kısaltılan bu kombinasyon, menopoz semptomlarını hafifletmek ve kemik kırıkları riskini azaltmak için FDA tarafından onaylanmış olup, meme kanseri önleyici amaçla yeniden kullanımı açısından umut vaat etmektedir.

Sekiz haftalık yoğun bir deney sürecinde, hem zayıf hem de obez sıçanlar BZA/CE tedavisine tabi tutulmuş ve metabolik, gen ekspresyonu ve mikrobiyom üzerindeki etkileri detaylı şekilde incelenmiştir. Tedavi gören sıçanlarda anlamlı kilo kaybı ve çeşitli doku bölgelerinde, özellikle meme bezlerinde belirgin yağ azalması gözlemlenmiştir. Bu etkiler özellikle obez modellerde öne çıkmış ve tedavi sonrası %19 oranında vücut ağırlığı azalması sağlanması, BZA/CE’nin tamoksefinden metabolik açıdan üstün olabileceğini göstermiştir.

Biyokimyasal ölçümler BZA/CE tedavisinin trigliserid ve kolesterol seviyelerini düşürürken insülin duyarlılığını artırdığını ortaya koymuştur. Obez ve postmenopozal kadınlarda meme kanseri riskini azaltmada metabolik düzeyde olumlu bu etkiler son derece önemlidir. Bu bulgular, tamoksifenin insülin direncini kötüleştirme ve tip 2 diyabeti tetikleme potansiyeline karşı önemli bir avantaj sunar.

Araştırma, metabolik parametrelerin ötesine geçerek bağırsak mikrobiyotası alanında da önemli gözlemler sergilemiştir. BZA/CE tedavisi sonrası sıçanlarda metabolik faydalarla ilişkilendirilen Faecalibaculum rodentium adlı faydalı bakterinin seviyelerinde artış kaydedilmiştir. Bu mikrobiyal değişim, BZA/CE’nin konak metabolizmasına olan etkilerinin mekanistik bir boyutunu temsil edebilir. Mikrobiom dinamiklerinin meme kanseri risk modellerine dahil edilmesi, alanda yeni ve kritik bir yaklaşım olarak değerlendirilmektedir.

Moleküler düzeyde alınan gen ekspresyon profilleri, tedavi edilen sıçanlarda metabolizma ve inflamasyon yolaklarıyla ilgili önemli gen değişikliklerini göstermiştir. Bu önemli bulgular insan deneklerde doğrulanacak olursa, yüksek riskli kadınların genetik ve metabolik profillerine göre kişiselleştirilmiş önleyici tedavilerin geliştirilmesine öncülük edecektir.

Özellikle menopoz dönemine geçiş yapan ve obezite sorunuyla mücadele eden kadınlar için BZA/CE’nin tamoksifene kıyasla etkili ve tolere edilebilir bir alternatif olduğu ortaya çıkmaktadır. Tamoksifenin meme dokusunda baskılayıcı etkisi sistemik östrojen yetersizliği ile menopoz semptomlarını artırırken, BZA/CE daha dengeli bir reseptör modülasyonu sağlar. Böylece tümör oluşum riskini azaltırken metabolik sağlığı korur, menopoz yakınmalarını azaltır.

Çalışmanın baş araştırmacılarından Kinesiyoloji Doçenti Erin Giles, tamoksifenin meme kanserinde önleyici tedavi olarak kritik önemde olduğunu, ancak yan etkilerinin kullanımı sınırlandırdığını vurgulamaktadır. Giles, BZA/CE’nin meme kanseri riskini azaltmanın yanı sıra metabolik ve yaşam kalitesi üzerinde de olumlu etkiler yaratabilmesi durumunda önleyici onkolojide paradigma değişikliğine yol açabileceğine dikkat çekmiştir.

Gelecekte, bu çalışma ekibi BZA/CE tedavisinin sıçan modellerinde gözlenen gen ekspresyonu ve mikrobiyom değişikliklerinin insanlar üzerindeki yansımalarını incelemeyi planlamaktadır. Klinik doğrulama, doza ilişkin optimizasyon, güvenlik profili ve terapötik pencerenin belirlenmesi için elzemdir. Başarıyla sonuçlanması halinde, BZA/CE obezite ve menopoz dönemindeki kadınların meme kanseri kimyaterapisinde temel bir yere sahip olabilir.

Bu çalışma aynı zamanda hormonal modülasyon, metabolik hastalıklar ve kanser riski arasındaki karmaşık ilişkiler üzerine yeni ufuklar açmaktadır. Östrojen reseptör modülatörlerinin sadece antagonist ya da agonist olarak görülmesinin ötesine geçerek, doku-spesifik ve metabolik farkındalığa sahip ilaçların geliştirilebileceğini göstermiştir. Obezite ve kanser epidemisi iç içe geçerken, bu tür yaklaşımlar sağlık alanında daha büyük öneme sahip olacaktır.

Özetle, bu araştırma meme kanserinin önlenmesinde endokrinoloji, metabolik bilim ve mikrobiyal ekolojiyi harmanlayarak yeni bir yaklaşım sunmaktadır. Obez ve menopoz geçişindeki kadınların karşılaştığı zorluklara daha etkili, tolere edilebilir ve bütüncül çözümler bulabilmek adına umut vadetmektedir. Tıp camiası, önümüzdeki klinik denemeleri heyecanla beklemekte, BZA/CE’nin deneysel ortamdan kadın sağlığında vazgeçilmez bir uygulamaya dönüşmesini umut etmektedir.

—

**Araştırma Konusu**: Hayvan deney modellerinde obeziteye bağlı meme kanseri riskinde bazedoksifen ve konjuge östrojenlerin metabolik ve transkripsiyonel etkileri.

**Makale Başlığı**: Metabolic and transcriptional effects of bazedoxifene/conjugated estrogens in a model of obesity-associated breast cancer risk

**Haberin Yayın Tarihi**: 6 Mart 2025

**Web References**: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40048260/

**Doi Referans**: 10.1172/jci.insight.182694.

**Anahtar Kelimeler**: Sağlık ve tıp, Kanser riski, Obezite, Meme kanseri, Tip 2 diyabet, Tamoksifen alternatifleri, Meme kanseri önleme stratejileri, Metabolik sağlık, Menopoz geçiş dönemi, Östrojen reseptör modülatörleri, İnsülin direnci, Mikrobiyota