HKU Biyologları: DNM1 Proteini Over Kanseri Metastazında Kritik Rol Oynuyor

Ovariyen kanser, dünya genelinde kadınları etkileyen en ölümcül maligniteler arasında yer almakta ve kanser hücrelerinin yumurtalıkların dışına yayılması nedeniyle erken dönemde tanı konulmasının zorluğu hastalığın ölüm oranlarını artırmaktadır. Günümüzde cerrahi müdahaleler ve kemoterapi yöntemlerindeki ilerlemelere rağmen, hastaların yaşam sürelerinde anlamlı gelişmeler sağlanamamış; bu durum, hastalığın moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılması gerekliliğini ön plana çıkarmaktadır. Hong Kong Üniversitesi’nden Profesör Alice Wong ve ekibinin yürüttüğü son araştırma, ovarian kanser metastazında kritik bir rol oynayan yeni bir mekanizmayı keşfetti. Bu çalışma, kanser hücrelerinin hareketliliği ve invazivliği ile doğrudan ilişkili olan epitelden mezenkimal dönüşüm (EMT) sürecini dinamik olarak düzenleyen ‘dynamin 1’ (DNM1) proteinini odak noktasına yerleştirerek, alandaki paradigmaları değiştirdi.

EMT, epitel hücrelerin sıkı bağlantılarını ve kutupsal özelliklerini kaybederek mezenkimal hücre özelliklerini kazanmasını sağlayan karmaşık bir süreçtir. Kanser biyolojisinde EMT, hücre hareketliliğinin artması, doku invazyonu ve apoptoza direnç gibi metastazı kolaylaştıran özelliklere zemin hazırlar. Ancak, EMT’yi hedef alan terapötik yaklaşımlar, bu mekanizmanın karmaşıklığı ve klasik EMT düzenleyici transkripsiyon faktörlerinin ilaçla etkin biçimde hedeflenememesi sebebiyle sınırlı başarı sağlamıştır. Profesör Wong’un ekibi, bu engeli aşmak için özgün bir master regülatör algoritması kullanarak binlerce kanser hastasının genomik verilerini derinlemesine analiz etti. Bu yöntem, klasik olmayan ve genellikle fark edilmeyen molekülleri ortaya çıkararak, DNM1’in EMT süreçlerinde üst düzey bir düzenleyici olduğunu belirledi.

Dynamin 1, geçmişte hücre içi endositoz mekanizmasında temel bir yapı taşı olarak tanımlanmışken, bu araştırmada N-kadherin adlı önemli bir hücre adezyon molekülünün döngüsünde kilit rol oynadığı gösterildi. N-kadherin, EMT’nin tipik mezenkimal fenotip göstergesi olup, hücrelerin birbirine yapışmasını ve hareketliliğini doğrudan etkiler. DNM1’in yüksek ifade edildiği tümör örneklerinde hastalığın ileri evre ve mezenkimal alt tiplerle yakından ilişkili olduğu tespit edilirken, bu protein düzeyinin yüksek olması kötü hasta sağkalımıyla anlamlı derecede bağlantılı bulundu. Bu bulgu, DNM1’in EMT düzenleyicilerinden farklı, biyolojik ve klinik önem taşıyan özgün bir moleküler hedef olduğunu ortaya koydu.

Araştırma grubunun laboratuvar deneylerinde DNM1 düzeyinin azaltılması, kanser hücrelerinin hareketliliğini ciddi oranda kısıtladı ve N-kadherin yüzey ekspresyonunun düşmesine yol açtı. Tersine, DNM1’i az veya hiç metastatik olmayan hücrelerde aşırı ekspresyonu teşvik etmek, hücrelerde invazyon yeteneğini artırdı ve N-kadherin seviyeleri yükseldi. Bu çift yönlü yaklaşım, DNM1’in mezenkimal ve hareketli fenotipin doğrudan düzenleyicisi olarak işlev gördüğünü doğruladı. Ayrıca, fare modelleri üzerinde gerçekleştirilen in vivo deneyler, DNM1’in azaltılmasının intra-abdominal kanser yayılımını engellediğini göstererek, klinik öneme sahip bulguları destekledi.

Moleküler mekanizma açısından, DNM1’in glikozillenmiş N-kadherinin endositik geri dönüşümünü desteklediği ortaya kondu. Bu süreç, hücre kutupsallığını ve yönlü hareketi sürdürülebilmesi için zorunlu olan bir mekanizmadır. EMT sürecini düzenleyen klasik transkripsiyon faktörlerinden tamamen farklı biçimde DNM1, proteinlerin hücre membranı üzerindeki konumunu ve işlevselliğini post-translasyonel yolla kontrol etmektedir. Bu sayede kanser hücreleri çevresel uyaranlara hızla adapte olabilmekte ve metastaza uygun hareketlilik kazanabilmektedir.

Genomik analizler sırasında kullanılan ATAC-seq ve RNA-seq verileri, metastatik olmayan hücrelerde B3GALT1 adlı bir glikoziltransferaz enzim geninin daha yüksek ifade edildiğini ortaya koydu. B3GALT1, N-kadherin geri dönüşümünü azalttığı için yüzeydeki bu adezyon molekülünün ekspresyonunu sınırlandırmakta ve böylece EMT sürecini engellemekte rol oynuyor. DNM1 ile B3GALT1 arasındaki bu karşıt düzenleme, ovarian kanserin metastatik potansiyelini belirleyen dengeli bir moleküler oyunun parçası olarak kabul edilmekte. Bu da B3GALT1’in yeniden aktivasyonunun potansiyel bir antikanser stratejisi olabileceği fikrini destekliyor.

Çalışmanın ilginç bulgularından biri de DNM1 yüksek ekspresyonlu metastatik ovarian kanser hücrelerinin nanopartikül bazlı ilaçları diğer hücrelere kıyasla daha etkin şekilde içselleştirdiği oldu. DNM1’in endositoz mekanizmalarını artırması, yeni nesil nanoterapötik tedavilerin hedefe ulaşmasında kolaylaştırıcı bir faktör olarak değerlendiriliyor. Bu da DNM1’in sadece metastazın moleküler düzenleyicisi değil, aynı zamanda tedavi etkinliğini artıracak bir biyolojik araç olduğu anlamına geliyor.

Genel olarak, Profesör Wong ve ekibinin çalışması, kanser hücrelerindeki proteinkinomi ve membran trafiğini düzenleyen yeni bir ekseni ortaya koyuyor: DNM1 aracılığıyla N-kadherin’in endositik geri dönüşümü. Bu mekanizma, EMT ve kanser metastazı alanında daha önce ihmal edilmiş bir düzenleyici katman olarak karşımıza çıkıyor. Transkripsiyon faktörlerinin ötesinde post-translasyonel kontrolün önemini vurgulayan bu keşif, tedavi stratejilerinde yeni bir vizyon yaratıyor.

Bu bulgular yalnızca temel bilim açısından değil, aynı zamanda klinik uygulamalar için de son derece umut verici. DNM1 fonksiyonunun inhibisyonu ile kanser hücrelerinin hareketliliği ve yayılımı kısıtlanabilir, dolayısıyla hastaların yaşam süreleri iyileştirilebilir. Buna ek olarak, DNM1 yüksek hücrelerin nanoterapiye verdiği olumlu cevap, hastaya özgü tedavi seçeneklerini artırabilir ve yan etkileri azaltma potansiyelini destekleyebilir. Böylece, kişiselleştirilmiş ve hedeflenmiş kanser tedavilerinde yeni bir dönemin kapıları aralanmaktadır.

Önümüzdeki aşamada küçük molekül inhibitörler veya biyolojik ajanlar geliştirilerek DNM1’in işlevselliği hedeflenmeye çalışılacaktır. Böylece, bu proteinin metastaz üzerindeki etkileri daha da netleştirilip, klinik kullanım için uygun terapötik araçlar ortaya çıkarılabilecektir. Ayrıca, DNM1 ve B3GALT1 gibi glikozilasyon düzenleyiciler arasındaki etkileşimlerin derinlemesine araştırılması, kanser hücrelerinin hücre içi trafik ve moleküler düzenleme ağlarının diğer bileşenlerini tanımlamada etkili olacaktır.

Kanser mikroçevresi ve standart kemoterapilerle DNM1’in etkileşimi üzerine yapılacak olan ileri çalışmalar, bu bulguların klinik pratikte daha etkili biçimde uygulanabilmesi için kritik bir önem taşımaktadır. Böylece, ovarian kanserde direnç mekanizmaları ve metastatik yayılım önlenerek hastaların yaşam kalitesi artırılabilir.

Sonuç olarak, Hong Kong Üniversitesi’nden Profesör Alice Wong liderliğindeki çalışma, ovarian kanserin metastatik yeteneğinde kritik bir rol oynayan DNM1 proteinini detaylı bir biçimde tanımlayarak yeni bir araştırma alanı açmıştır. Bu keşif, kanser metastazını anlamada transkripsiyondan çok protein trafiği ve membran düzenlemesine odaklanmanın önemini ortaya koymaktadır. Bilim insanlarına ve klinisyenlere, kanserin agresif doğasının moleküler ritmini çözme konusunda yeni bir yön sunmakta ve etkin tedaviler geliştirme yolunda güçlü bir umut ışığı yakmaktadır.

Araştırma Konusu: Hücreler
Makale Başlığı: Dynamin 1-mediated endocytic recycling of glycosylated N-cadherin sustains the plastic mesenchymal state to promote ovarian cancer metastasis
Haberin Yayın Tarihi: 10-Apr-2025
Web References: http://dx.doi.org/10.1093/procel/pwaf019
Resim Credits: The University of Hong Kong
Anahtar Kelimeler: Sağlık ve tıp, Yaşam bilimleri, Kanser biyolojisi, Ovarian kanser metastazı, Epitelden mezenkimal dönüşüm, Gen-protein etkileşim ağları, DNM1 proteini, Kanserde moleküler mekanizmalar, Kanser tedavisinde yenilikçi stratejiler