Gizli Kanser Alarmı: Dormant Tümör Aktivitesinde Yeni Bulgular

Kanser araştırmalarında en zorlayıcı hastalıklardan biri olan meme kanseri, özellikle geç dönem nüks kapasitesi sebebiyle onkolojide büyük bir mücadele alanı yaratmaya devam ediyor. Tedavide kaydedilen ilerlemelere rağmen, bazı meme kanseri hücreleri yıllar, hatta on yıllar boyunca sessiz kalıp ardından tekrar aktif hale gelerek daha agresif ve tedaviye dirençli bir tablo ortaya koyabiliyor. Bu sessizlik hali, yani kanser hücre dormansisi, uzun yıllardır bilim insanlarının cevabını aradığı karmaşık bir olgu olarak karşımıza çıkmakta. Ancak, Weizmann Bilim Enstitüsü’nden Prof. Yosef Yarden liderliğinde yürütülen son çalışma, meme kanseri hücrelerinin “uyku” halini ve bu hücrelerin nasıl tekrar aktive olarak agresifleştiğini aydınlatarak bu alanda çığır açan bilgi sağladı.

Meme dokusu, yaşam boyu büyük değişikliklere uğrayan dinamik bir yapıya sahiptir. Embriyonik dönemden başlayarak ergenlik, hamilelik ve laktasyon gibi hormonal değişim süreçlerinde, meme hücreleri epitel ve mezenkimal olmak üzere iki farklı fenotip arasında geçiş yapar. Mezenkimal evre, yuvarlak şekilli, hareketli ve hızlı çoğalan hücrelerin hakim olduğu erken bir gelişim aşamasıdır. Epitel evre ise, daha olgun, kübik şekilli, sınırlı hareketliliğe sahip ve yavaş bölünen hücrelerin hâkim olduğu bir durumu ifade eder. Bu süreçler, doku homeostazının korunması amacıyla sıkı ve kontrollü mekanizmalarla yönetilir.

Ancak, meme kanseri başlangıcından metastaza kadar tüm süreçlerde, bu hücresel geçirgenlik yani plastiklik, kanserin anormal ilerleyişinde merkezi bir rol oynar. Malignite çoğunlukla epitel hücrelerinin mezenkimal fenotipe geri dönmesiyle başlar. Bu değişim, kanser hücrelerine artan hareket kabiliyeti ve kontrolsüz bölünme gibi agresif özellikler kazandırır. İlginç biçimde, kanser hücreleri metastaz sürecinde ise ters yönde değişim göstererek epitel benzeri dormansta kalıcı, hücre döngüsü duraklamış ve metabolik olarak sessiz bir durumu tercih eder. Bu dormansi, kanser hücrelerinin tedavi ve bağışıklık sisteminden kaçmasına olanak verir, böylece yıllarca vücutta sessizce kalabilirler.

Yarden ve ekibinin en önemli bulgularından biri, OVOL protein ailesinin bu epitel-mezenkimal geçişin düzenlenmesindeki kritik rolüdür. Gelişmiş 3 boyutlu tümör mikroçevresi modeli ve genetik mühendislik teknikleri kullanılarak, özellikle kötü prognoz ve sınırlı tedavi seçeneği olan üçlü negatif meme kanseri (TNBC) hücrelerinde OVOL1 ve OVOL2 proteinlerinin aşırı eksprese edilmesi sağlandı. Sonuç olarak, OVOL proteinlerinin artışı, bu agresif kanser hücrelerinin bölünmesini durdurarak dormansiye girmesine yol açtı ve hem laboratuvar ortamında hem de insan hücrelerinin fare modellerindeki tümör büyümesini önemli ölçüde azalttı.

Ancak OVOL1’in dormansı sağlamadaki rolü, beraberinde bir paradoksu da getirdi. Yarden’in ekibi, meme kanseri hastalarının dokularında sıklıkla OVOL1 düzeylerinin yüksek olduğunu gözlemledi. Bu durum, OVOL1’in çift yönlü bir işlevi olduğunu ortaya koydu: kısa vadede tümör büyümesini frenlerken, uzun vadede hücrelerin hayatta kalmasını ve dormansi programını destekleyerek sessizce kalmasına olanak sağlıyor. OVOL1 seviyelerindeki düşüş ise, hücrelerin aniden yeniden çoğalmaya başlamasına ve bu dönemde daha agresif davranışlar sergilemelerine neden oluyor.

Moleküler düzenleyicilerin incelenmesi, bu proteinlerin üretimini etkileyen büyüme faktörleri ve steroid hormonların etkisini ortaya çıkardı. Araştırma, belirli büyüme faktörlerinin OVOL1 sentezini teşvik ederek dormansı güçlendirdiğini, buna karşın östrojen hormonunun reseptör yoluyla OVOL1 ekspresyonunu baskıladığını gösterdi. Bu doğrultuda, östrojen reseptör seviyelerinin düşük, OVOL1’in ise yüksek olduğu TNBC hastalarında kötü prognozun açıklaması mümkün hale geldi. Ayrıca menopoz ya da kilo artışı gibi hormonal ortamın değiştiği durumlarda dormansinin ve nüks riskinin artabileceği fikri klinik gözlemlerle uyumlu bulundu.

Bu bulgular, epidemiyolojik verilere yeni bir açıklık kazandırıyor. Menopoz sonrası dönemde yağ dokusu önemli bir östrojen kaynağı haline gelir ve bu durum sistemik OVOL1 seviyelerinin düşmesine yol açar. Sonuç olarak, bu hormon dalgalanması sessiz kalmış kanser hücrelerinin uyanmasını sağlayabilir. Bu yeni ilişki, meme kanseri hastalarının yönetiminde; kilo kontrolü ve hormon düzenlemesinin, nüksü önleyici önlemler olarak gündeme alınmasına ışık tutuyor. Prof. Yarden, bu hipotezlerin doğrulanması ve hedeflenen müdahalelerin geliştirilmesi için ileri düzey hayvan ve insan çalışmaları yapılması gerektiğinin altını çiziyor.

Çalışmanın temel katkılarından biri, OVOL1’in tetiklediği dormansi sırasında ortaya çıkan biyokimyasal olayların aydınlatılmasıdır. Araştırmacılar, dormansta olan kanser hücrelerinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) önemli ölçüde biriktiğini tespit etti. Bu serbest radikaller, DNA’da yaygın oksidatif hasarlara yol açarak hücre döngüsünün durmasına neden olmaktadır. Dormansi ile oksidatif stresin bağlantısının daha önce tanımlanmamış olması, bu çalışmanın onkoloji alanında paradigma değiştiren yönlerinden biridir.

Yarden’in ekibi, Tel Aviv Üniversitesi’nden Prof. Emeritus Yosef Shiloh ile süregelen ortaklıkları çerçevesinde, dormansi döneminde devam eden oksidatif stresin genom üzerindeki sonuçlarını da incelemeye aldı. Çalışma, DNA onarımında görevli üç kritik proteinin oksidasyon yoluyla işlevinin bozularak, hücrelerin dormansta yüksek oranda mutasyon biriktirdiğini ortaya koydu. Bu durum, dormansiyi pasif bir bekleyiş olarak gören klasik anlayışa meydan okuyarak, uyku halinin aslında aktif bir genetik evrim dönemi olduğunu göstermektedir.

Bu mutasyonların birikimi, dormansiden çıkış ve hastalığın agresif olarak nüksetme sürecinin genetik temelini oluşturuyor. Hücre döngüsüne tekrar giren bu genetik olarak değişmiş kanser hücreleri, daha yüksek dirence ve hayatta kalma becerisine sahip oluyor. Bu olgu, tekrarlayan meme tümörlerinin orijinal tümörlere kıyasla neden daha zorlu tedaviye dirençli ve agresif olduğunun anlaşılmasında kritik bir ipucu sunmaktadır.

Prof. Yarden, bu keşiflerin sadece meme kanseri için değil, prostat ve melanom gibi diğer kanser türlerinde de geçerli olabileceğini vurguluyor. Dormansi sürecinin moleküler ve biyokimyasal temelinin çözülmesi, kanserin erken duraklatılması veya gizli hücrelerin yeniden aktive olmasının engellenmesi için yeni tedavi stratejileri geliştirilmesine kapı aralıyor. Bu yaklaşım, tedavi başarısızlıklarının ve mortalitenin başlıca nedenlerinden biri olan dormansiyi hedefleyerek, kanser terapilerinde çığır açabilir.

Sonuç olarak, meme kanseri hücrelerinin epitelik ve mezenkimal fenotipler arasında yaptıkları karmaşık geçiş, OVOL proteinleri tarafından yönetilen ve hormonal ile oksidatif faktörler tarafından şekillendirilen bir ağdır. Bu denge, kanser hücresi dormansisi ve tekrarlamasında temel belirleyicidir. Dormanside DNA hasarının birikmesi ve genetik evrim sürecinin devam etmesi, dormansinin artık pasif bir bekleyiş değil, dinamik ve riskli bir biyolojik durum olduğunu ortaya koyuyor. Bu önemli bulgular, tüm dünyada meme kanseri hastalarına daha uzun süreli remisyon ve yaşam süresi kazandırmak için dormansinin etkin yönetimi yolunda yeni ufuklar açmaktadır.

—

Araştırma Konusu: Meme kanseri hücresi dormansisi ve nüks mekanizmaları; OVOL proteinleri, oksidatif stres ve hormonal düzenleme.

Makale Başlığı: Re-epithelialization of cancer cells increases autophagy and DNA damage: Implications for breast cancer dormancy and relapse

Haberin Yayın Tarihi: 22 Nisan 2025

Web References: Science Signaling DOI 10.1126/scisignal.ado3473

Doi Referans: 10.1126/scisignal.ado3473

Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, tümör dokusu, keşif araştırmaları, hücresel proteinler, mutant proteinler, hücresel süreçler, kanser araştırmaları, meme kanseri hücreleri