Feksofenadin ile Osimertinib Direncinin NSCLC’de c-Met Hedeflenerek Giderilmesi

Son yıllarda akciğer kanseri tedavisinde önemli bir dönüm noktası olarak kabul edilen osimertinib, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonlarına sahip ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında standart birinci basamak tedavi olarak öne çıkmıştır. Bu ilaç, özellikle EGFR T790M gibi direnç gelişimine yol açan mutasyonları hedef alarak hastaların yaşam sürelerini ve yaşam kalitesini artırmıştır. Ancak, klinik uygulamalarda yıllar geçtikçe hastaların önemli bir kısmında tedaviye karşı direnç geliştiği tespit edilmiştir. Bu direnç mekanizmalarının başında MET gen amplifikasyonu yer almakta, bu da tümör hücrelerinde alternatif yolakların aktifleştirilmesine ve osimertinib’in etkisiz kalmasına sebep olmaktadır. İşte tam da bu zorluğu aşmak amacıyla geliştirilen yeni bir araştırma, klinik uygulamada büyük heyecan uyandırmıştır.

The Chinese University of Hong Kong’dan Prof. Kenneth To ve Queen Elizabeth Hospital’dan Dr. William Cho önderliğinde yürütülen çalışma, mevcut ilaçları yeniden değerlendiren ve etkinliklerini farklı hastalık ortamlalarında araştıran hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırma yöntemlerini kullanarak fexofenadine adlı anti-alerjik bir ilacı MET yolaklarını baskılayıcı olarak tanımlamıştır. Fexofenadine, dünya çapında birçok alerjik rinit ve kronik ürtiker hastasında uzun süredir güvenle kullanılmaktadır. Prof. To ve ekibinin hesaplamalı analizleri, bu tanınmış antihistaminik ilacın kanser hücrelerindeki MET aktivitelerini doğrudan inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu da, hastaların osimertinib tedavisine karşı geliştirdiği direnci yenmekte yeni bir kapı açmıştır.

Osimertinib direnç mekanizmalarının çoğunluğunu tetikleyen MET amplifikasyonu, EGFR hedefli tedavilerin etkinliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır. Bu nedenle, MET inhibitörlerinin geliştirilmesi ve uygulanması uzun zamandır onkoloji alanında araştırılmaktadır. Ancak yeni ilaç geliştirmek maliyetli ve uzun süreçli bir yol olduğundan, mevcut ilaçların yeniden amaçlandırılması ekonomi ve zaman açılarından daha avantajlıdır. DRAR-CPI (Chemical-Protein Interactome’a Dayalı İlaç Yeniden Konumlandırma Yaklaşımı) isimli in silico aracı kullanan araştırmacılar, MET üzerinde etkili olabilecek farklı bileşikleri taramış, bu kapsamda fexofenadine’nin MET kinaz aktivitesini bloke etme potansiyelini keşfetmiştir.

Araştırmanın deneysel aşamasında, laboratuvar ortamında hücre dışı MET kinaz aktivitesi üzerinde yapılan testlerde fexofenadine’nin MET’i etkili biçimde inhibe ettiğine dair güçlü bulgular elde edilmiştir. Daha da önemlisi, osimertinib direnci kazanmış MET amplifikasyonu gösteren KHDAK hücre hatlarında, fexofenadine tedavisi ile MET ve ona bağlı sinyal yolaklarındaki fosforilasyon seviyelerinde anlamlı düşüşler gözlenmiştir. Bu, fexofenadine’nin sadece teorik değil, biyolojik olarak da hedef protein üzerindeki aktivitesini doğrulamaktadır.

Çalışmayı derinleştiren kinetik profil analizleri (KINOME scan), fexofenadine’nin etki spektrumunun FDA onaylı MET inhibitörü kabozantinibe benzerlik taşıdığını göstermiştir. Bu benzerlik, fexofenadine’nin onkolojik MET hedeflemesinde potansiyel bir alternatif oluşturabileceğine işaret etmekte olup, hastalar daha iyi tolere edilen dozlarda güvenle kullanılabilecek bir ilaç sınıfına işaret etmektedir. Ayrıca, kombine olarak fexofenadine ve osimertinib uygulandığında, EGFR T790M mutasyonlu ve MET amplifikasyonu olan hücrelerde belirgin bir sinerjistik antiproliferatif etki ortaya çıkmıştır.

Gen ekspresyon analizleri, fexofenadine tedavisinin yalnızca direnç kırıcı etkilerle kalmayıp, metastazla ilgili gen yollarını da düzenlediğini ortaya koymuştur. Bu, ilacın tümör ilerlemesini ve metastatik potansiyelini azaltabilecek ek faydalar sağlama ihtimalini gündeme getirmektedir. Bu veriler, fexofenadine’nin yalnızca mevcut sağkalımı uzatmakla kalmayıp, aynı zamanda kanserin yayılma riskini de azaltarak hastaların genel prognozunu iyileştirebileceğine dair umut vermektedir.

Laboratuvar bulgularını klinik gerçekliğe yakınlaştırmak için geliştirilen hasta kaynaklı tümör xenograft modellerinde (PDX) ise, osimertinib direnci taşıyan NSCLC tümörlü farelere verilen fexofenadine-ve-osimertinib kombinasyonu, tekil tedavilerden anlamlı ölçüde daha fazla tümör gerilemesi sağlamıştır. Kombinasyon tedavisi, yan etki veya toksisite açısından da ek bir problem yaratmamış; bu da ilaç güvenliği açısından umut vaat etmektedir. Bu sonuçlar, fexofenadine’nin uzun yıllardır alerji tedavisinde kullanılan dozlarda, kanser tedavisinde de etkin ve güvenli bir şekilde kullanılabileceğini göstermektedir.

Bu çalışma, maliyetli ve uzun süren ilaç geliştirme süreçlerinden kaçınılarak mevcut ilaçların tekrar değerlendirilmesinin kanser tedavisinde yeni bir çağ açabileceğini göstermesi açısından önemli bir örnek teşkil etmektedir. Hesaplamalı biyoloji ve kimyasal-protein etkileşim analizleri gibi modern biyoinformatik yaklaşımlarının kullanımı, ilaç keşfinin hızlanmasına ve klinikte karşılaşılan direnç sorunlarının pratik çözümlerle aşılmasına zemin hazırlamaktadır. Özellikle bu gibi veri odaklı stratejilerin, farklı kanser tiplerinde gelişen dirençlerin üstesinden gelmek için uygulanabilir olması, kişiselleştirilmiş tedavi paradigmalarının güçlendirilmesine de katkı sunabilir.

Araştırma, sadece NSCLC’de değil, farklı solid ve hematolojik tümörlerde tedavi direncini tetikleyen mekanizmaların tersine çevrilmesine yönelik ilaç kombinasyonları geliştirilmesinde de örnek teşkil edecektir. İleri dönem klinik çalışmalarda, fexofenadine’nin osimertinib ile birlikte etkinlik ve güvenlik profillerinin net olarak ortaya konması, bu ilacın onkolojik kullanımda yer alması için kritik bir adımdır. Ayrıca biyobelirteç çalışmalarıyla MET amplifikasyonu olan hasta gruplarının belirlenip, bu kombine rejime yanıt veren subpopülasyonların saptanması, hem etkili hem de ekonomik yaklaşımların geliştirilmesini destekleyecektir.

Bu bulgular, Prof. Kenneth To ve Dr. William Cho’nun liderliğindeki çalışma ekibinin hesaplamalı ilaç keşfi, moleküler onkoloji ve klinik farmakoloji alanlarının kesiştiği noktada ortaya koyduğu öncü bir çalışmadır. Tanınmış bir antihistaminik olan fexofenadine’yi, kanser tedavisinde direnç kırıcı MET inhibitörü olarak kullanma potansiyeliyle tanımlayan bu araştırma, akciğer kanserinde tedavinin geleceğini şekillendirebilecek yenilikçi terapötik stratejilere ilham vermektedir.

Uzun dönemde, bu yaklaşım hem temin kolaylığı hem de maliyet açısından yüksek erişilebilirlik sağlayarak akciğer kanseri hastalarının yaşam kalitesinin ve sağkalım oranlarının artmasına katkı sunabilir. Klinik uygulamada yeni ilaçlara kıyasla çok daha hızlı şekilde yer edebilecek bu kombinasyon tedavisi, hedefe yönelik onkolojik tedavilerde bir paradigma değişikliği yaratma potansiyeline sahiptir. Ayrıca, hastalığın erken ve ileri evrelerinde kullanılmasıyla hastalığın seyrinin modüle edilmesi mümkün olabilecektir.

Sonuç olarak, bu yenilikçi çalışma, modern hesaplamalı biyoloji ve farmakolojik biyoteknolojinin süperpozisyonuyla sınırlı tedavi seçeneklerinin ötesine geçen, mevcut ilaçlar içinde saklı kalmış yeni tedavi potansiyellerini ortaya çıkaran önemli bir bilimsel adımı temsil etmektedir. Böylece, onkoloji alanında hem hastalara daha hızlı ulaşan hem de maliyet etkin tedavi alternatifleri yaratılması için ilaç yeniden konumlandırma stratejilerinin önemi bir kez daha vurgulanmıştır.

—

Araştırma Konusu:
Osimertinib direncini yenmede, MET yolaklarını inhibe eden fexofenadine ilacının yeni bir kanser tedavisi stratejisi olarak kullanılması.

Makale Başlığı:
Fexofenadine Overcomes Osimertinib Resistance by Inhibiting c‐Met in Non‐Small Cell Lung Cancer

Haberin Yayın Tarihi:
14 Nisan 2025

Web References:
http://dx.doi.org/10.1002/mog2.70019

Resim Credits:
Kenneth To

Anahtar Kelimeler:
hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırma, kanser tedavisinde ilaç repurposing, EGFR mutasyona yönelik tedaviler, KHDAK tedavi etkinliği artırma, fexofenadine kanser tedavisinde, MET yolu inhibisyonu, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, osimertinib direnci, tedavi direnci aşımı, ikincil genetik değişiklikler, ileri akciğer kanseri tedavi stratejileri, üçüncü nesil EGFR TKI’lar.