Erken Çocuklukta Bakteriyel Toksin Maruziyeti ve Genç Yetişkinlerde Kolorektal Kanser Artışı

Üniversite araştırmacıları tarafından yürütülen uluslararası bir çalışma, erken yaşta görülen kolorektal kanser vakalarındaki alarm verici artışın arkasında, bağırsaklarda yerleşik belirli Escherichia coli (E. coli) suşlarının ürettiği colibactin adı verilen bakteriyel bir toksinin etkili olabileceğini ortaya koydu. Bu toksin, DNA’da hasar yaratarak genetik mutasyonların oluşmasına neden oluyor ve hastalığın beklenenden çok daha genç yaşlarda gelişmesini tetikleyebiliyor. UC San Diego liderliğindeki bu çığır açıcı araştırma, kanserin moleküler kökenleriyle ilgili önemli bilgiler sunarken, erken yaşta ortaya çıkan kolorektal kanserle ilgili risk faktörlerine yeni bir bakış açısı kazandırıyor.

Çalışma, Nature dergisinde yayımlanan makalede, dünya çapından 11 farklı ülkedeki yaklaşık bin kolorektal tümörün genomik detaylı analizini içeriyor. Elde edilen veriler, colibactinin DNA’da bıraktığı mutasyon izlerinin, 40 yaşından önce tanı alan hastalarda anlamlı şekilde arttığını gösteriyor. Özellikle 70 yaş üzerindeki hastalarla karşılaştırıldığında, genç olgularda bu imza 3,3 kat daha fazla bulunuyor. Bu önemli bulgu, kolorektal kanserin moleküler sebeplerinin yaşa bağlı olarak farklılık gösterebileceğine işaret ediyor ve bu hastalığın sadece ileri yaş hastalığı olmadığını güçlü biçimde ortaya koyuyor.

UC San Diego’da biyomühendislik ve moleküler tıp alanında uzman olan profesör Ludmil Alexandrov, genç hastaların DNA’sında saptanan bu mutasyonların, erken yaşta colibactin üreten bakterilere maruz kalmanın “moleküler tarihçesi” olarak hizmet ettiğini belirtiyor. Böylece, mikroorganizmaların kansere yol açan temel faktörler arasında yer alabileceğini kanıtlayan bu çalışma, kolorektal kanserin etiyolojisini anlamada önemli bir dönüm noktası oluyor. Bu durum, hastalığın sadece yaşlanmayla ilgili olmadığı görüşünü yıkarken, erken yaşamda yaşanan bakteriyel maruziyetlerin kanser gelişimini hızlandırdığına dikkat çekiyor.

Daha önce yapılan araştırmalar da colibactin ile bağlantılı mutasyonları bildirmiş olsa da, bu çalışmalar ya erken ve geç başlangıçlı vakalar arasında ayrım yapmamış ya da daha çok yaşlı hasta popülasyonunu incelemişti. Bu yeni analiz, colibactin’in neden olduğu DNA hasarlarının özellikle genç hastalarda yoğunlaştığını net olarak ortaya koyarak, bakteriyel toksinin erken dönemde kanser gelişimini tetikleyen önemli bir faktör olduğunu gösteriyor.

Kolorektal kanserin genellikle yaşlı nüfuslarda görüldüğü düşünülürken, son 20 yılda 50 yaş altı yetişkinlerde hastalığın görülme sıklığı her on yılda iki kat artarak kayda değer bir yükseliş göstermiştir. 27 ülkede gözlemlenen bu artış, 2030 yılına kadar genç erişkinlerde kanser kaynaklı ölümlerde kolorektal kanserin birinci sıraya yerleşme ihtimalini ortaya koyuyor. Bu alarm veren trend, araştırmacıları ve halk sağlığı otoritelerini acil önlemler almaya itmektedir.

Bu artışın en şaşırtıcı yönü ise, erken yaşta kolorektal kanser hastalarının büyük çoğunluğunda ailede kanser öyküsü veya bilinen risk faktörleri, örneğin obezite ya da hipertansiyon gibi, bulunmamasıdır. Bu durum, gizli çevresel veya mikrobiyal maruziyetlerin hastalığın yükselmesinde rol oynadığına dair hipotezleri güçlendirdi ve UC San Diego’daki bilim insanları, yaptıkları moleküler çalışmalarla bu düşünceyi destekleyerek zararlı E. coli toksineti colibactinin erken başlangıçlı kolorektal kanserde önemli bir etken olduğunu kesinleştirdiler.

Çalışmanın ilk yazarı ve şu anda İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi (CNIO) laboratuvarını yöneten Marcos Díaz-Gay, başlangıçta coğrafi farklılıkları incelemek amacıyla yola çıktıklarını ancak genç hastalardaki colibactin ilişkili mutasyonlar karşısında uzun süre şaşkınlıkla kaldıklarını belirtmektedir. Bu beklenmedik keşif, çalışmalarını erken yaşta maruz kalınan bakteriyel toksinlerin kansere nasıl yol açtığını anlamaya yönlendirmiştir.

Araştırmanın yenilikçi yönlerinden biri mutasyonların moleküler zamanlamasıdır; bu yöntemle, tümör gelişimi sırasında bu genetik değişikliklerin ne zaman ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Bulgular, colibactin’in neden olduğu DNA hasarlarının hastaların çocukluk döneminde, yani yaşamlarının ilk 10 yılında biriktiğini gösteriyor. Ayrıca, kolorektal kanser gelişiminde kritik sayılan APC genindeki sürücü mutasyonların yaklaşık yüzde 15’inde bu toksine bağlı hasar tespit edilmiştir. Bu da colibactin’in erken genetik değişimlerin temel sorumlusu olduğunu doğrulamaktadır.

Alexandrov, bu durumu çok ciddi bir uyarı olarak yorumluyor. Çocuklukta edinilen genetik sürücü mutasyonların, kanserin on yıllar öncesinden başlatılması anlamına geldiğine dikkat çekerek, koruyucu stratejilerin yetişkin risk faktörlerine odaklanmak yerine erken yaşamda maruz kalınan çevresel etkileri de dikkate alması gerektiğini vurguluyor. Bu yaklaşım, kanser gelişimini çok daha etkin biçimde önleyebilmek için yeni fırsatlar yaratmaktadır.

Mikrobiyomun; özellikle colibactin üreten E. coli suşlarının, çocuklukta başlayan ancak uzun yıllar görünmeyen DNA değişiklikleriyle kanser riskini artırması, kanser biyolojisine yepyeni bir bakış açısı kazandırıyor. Bu bakteriler, genomik istikrarsızlık yaratarak hastalığın moleküler saatini harekete geçiriyor ve böylece kanserin sessiz ilerleyişini mümkün kılıyor. Ancak Alexandrov, bu ilişkinin kesin neden-sonuç ilişkisinin kurulması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu, ancak elde edilen sonuçların mikrobiyal kökenli kanser çalışmalarında önemli bir ilerleme olduğunu belirtiyor.

Alexandrov ve ekibi, çevresel mutajenlerin kanser üzerindeki etkilerini çözümlerken, farklı kanser türlerinin genetik izlerini haritalamayı amaçlayan Mutographs adlı uluslararası konsorsiyumun parçası olarak önemli ilerlemeler kaydetti. Önceki çalışmalarda, yemek borusu, böbrek ve baş-boyun kanserlerinde çevresel tetikleyiciler belirlendi. Şimdi bu araştırma, kolorektal kanserde bakteriyel toksin gibi önce fark edilmemiş çevresel etkenleri gün yüzüne çıkararak küresel kanser sebep haritalandırmasına önemli katkılar sağladı.

Konsorsiyumun amacı, binlerce kanser genomunu inceleyerek henüz tanımlanmamış nedenleri tespit etmek. Alexandrov, bazı çevresel faktörlerin mutasyon izleri bırakmadığını ancak colibactin’in erken yaşlı kolorektal kanserlerde özgün ve kolayca tanımlanabilir mutasyon izleriyle öne çıktığını belirterek, bu bakteriyel toksinin öncelikli araştırma alanlarından biri olduğunu söylüyor.

Araştırma sonrası ortaya çıkan yeni sorular ise erken yaşlarda maruz kalınan colibactin kaynağı, diyet ve yaşam tarzının bakteriyel toksin üretimini nasıl etkilediği ve bu zararlı etkenlerin nasıl azaltılabileceği üzerinde yoğunlaşıyor. Özellikle faydalı mikrobiyotayı bozmadan zararlı E. coli suşlarını yerinden eden probiyotik uygulamalar gelecekte kanserin önlenmesinde umut vaat ediyor.

Ayrıca, dışkı tahlilleri aracılığıyla colibactin kaynaklı mutasyonların erken tespitine yönelik non-invaziv (girişimsel olmayan) yöntemler geliştirilmesi planlanıyor. Bu sayede kanser gelişmeden önce risk altında olan bireyleri belirleyerek erken önlem almak mümkün hale gelecek, özellikle genç nüfusta tarama ve koruyucu sağlık programları büyük bir dönüşüm yaşayacak.

Çalışmada bazı ülkelerde, özellikle Arjantin, Brezilya, Kolombiya, Rusya ve Tayland’da colibactine ek olarak farklı mutasyon örüntülerinin görüldüğü tespit edildi. Bu durum, bölgesel çevresel ve mikrobiyal farklılıkların kolorektal kanser riskini etkilediğine işaret ederek, ülkeler arası farklılaşan önleme stratejilerinin önemini gözler önüne seriyor.

Alexandrov, kanserlerin pek çoğunun aslında yetişkinlik değil, erken yaşamda maruz kalınan çevresel ve mikrobiyal hasarların birikimiyle ortaya çıktığını ileri sürüyor. Bu paradigma, kanser biyolojisinde köklü bir bakış açısı değişimi anlamına geliyor ve erken yaşta maruziyetlerin önlenmesi için bilimsel araştırmaların ve halk sağlığı yatırımlarının önceliklendirilmesini teşvik ediyor.

Son olarak Alexandrov şu sözlerle tamamlıyor: “Kanser, sadece yetişkinlik döneminde maruz kalınan faktörlerin sonucu değil, yaşamın ilk yıllarındaki moleküler olaylarla şekillenen karmaşık bir süreç olabilir. Bu süreci anlayıp müdahale etmek, kanseri ortaya çıkmadan engelleme yönünde büyük umut vadediyor.” Bu derinlemesine araştırma, erken-onset kolorektal kanserin ardındaki mikropların gizemini çözen önemli bir kilometre taşı olarak gösteriliyor.

Araştırma Konusu: Erken başlangıçlı kolorektal kanser ve mikrobiyal mutasyon imzaları

Makale Başlığı: Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer

Haberin Yayın Tarihi: 23 Nisan 2025

Web References: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-025-09025-8

Doi Referans: 10.1038/s41586-025-09025-8

Anahtar Kelimeler: Erken başlangıçlı kolorektal kanser, colibactin, Escherichia coli, mutasyon imzaları, DNA mutasyonları, mikrobiyal toksinler, kanser etiyolojisi, mutasyon zamanlaması, pediatrik kanserleşme, mikrobiyom, kanser önleme, genomik iz