Epigenetikte Atılım: Oral Kanser İlerlemesi ve Tedavilerine Yönelik Yenilikçi Bulgular

Ağız boşluğunda sık rastlanan ve genellikle geç evrede tespit edilen oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC), onkoloji alanında ciddi bir tedavi zorluğu olmaya devam etmektedir. Kanser biyolojisinde önemli ilerlemelere rağmen, OSCC’nin erken öncü lezyonlardan invaziv aşamaya geçiş sürecini tetikleyen moleküler olaylar halen büyük ölçüde aydınlatılamamıştır. Özellikle epigenetik düzenlemelerin, tümör oluşumunda erken tetikleyici mekanizmalar olarak rolü konusunda önemli boşluklar bulunuyordu. 17 Nisan 2025 tarihinde International Journal of Oral Science dergisinde yayımlanan çığır açan bir çalışma, lysin-spesifik demetilaz 1 (LSD1) enziminin OSCC başlangıcı ve ilerlemesini belirlemedeki kritik rolünü ortaya koydu. Boston Üniversitesi’nden Manish Bais liderliğindeki ekip ile Florida Üniversitesi’nde görev alan araştırmacıların iş birliği sayesinde, LSD1 aktivitesinin tümör gelişimini destekleyen onkojenik ve immünsüpresif yolaklarla bağlantısını detaylı moleküler mekanizmalarla aydınlatıldı.

Epigenetik düzenleme, histon proteinlerinin post-translasyonel modifikasyonlarıyla kromatin yapısını ve gen ekspresyonunu kontrol ederek hücresel kimlik ve dengenin sağlanmasında kilit rol oynar. LSD1, histon H3’ün 4. ve 9. lizinden (H3K4 ve H3K9) metil grubunu selektif olarak çıkarma yeteneğine sahip bir demetilazdır. Bu işlemler, hedef genlerin ya aktive edilmesini ya da baskılanmasını sağlar. Çalışmada, OSCC’nin erken evrelerinde LSD1’in anormal derecede artan aktivitesinin, özellikle siklin-bağımlı kinaz 7 (CDK7) adlı hücre döngüsü ve transkripsiyonun düzenlenmesinde kritik bir molekülün fosforilasyon durumunu değiştirerek onkojenik sinyal yollarını sürekli kıldığı keşfedildi. Bu süreç, LSD1 sayesinde dolaylı olarak STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) proteininin aktivasyonunun korunmasını sağlar; STAT3 bilinen güçlü bir onkogendir ve tümörün immün sistem tarafından baskılanmasına yol açar.

Araştırma, gelişmiş genetik yok etme (knockout) modelleri ve LSD1’e özgü inhibitörler, özellikle SP2509’un farmakolojik kullanımıyla OSCC’nin öncü lezyonlarında ilerlemenin anlamlı şekilde baskılandığını gösterdi. Bu tedavi stratejileri sadece hücresel proliferasyonu durdurmakla kalmayıp, tümör mikroçevresinin immün yanıtı destekleyecek şekilde yeniden şekillenmesini sağladı. En dikkat çekici bulgulardan biri, LSD1 inhibisyonunun immünsüpresif bariyerleri zayıflatarak, CD8+ sitotoksik T hücrelerinin işlevini engelleyen CTLA4 adlı önemli bir immün kontrol noktası molekülünün ekspresyonunu düşürmesiydi. Böylece, sitotoksik lenfositlerin tümör bölgesine artan infiltrasyonu ve etkinleşmesi sayesinde, hem onkojenik sinyal hem de bağışıklık baskılanması eş zamanlı olarak bozulur.

Çalışmanın klinik translasyon potansiyelini pekiştiren önemli bir aşama ise, Seclidemstat adıyla bilinen klinik aşamadaki bir LSD1 inhibitörünün veterinerlerde yapılan ilk OSCC klinik denemelerinde test edilmesiydi. Kedilerde gerçekleştirilen bu deneysel çalışma, ilacın güvenli ve etkin olduğunu kanıtladı. Seclidemstat, STAT3 fosforilasyonunu etkili şekilde engelledi, tümör büyümesini azalttı ve immün hücre infiltrasyonunu artırdı. Bu bulgular, LSD1’i hedef alan tedavilerin OSCC preneoplazisini engellemede uygulanabilir bir terapi olabileceğinin umut verici kanıtlarını sunmaktadır ve preklinik verilerle insan klinik uygulaması arasında önemli köprüler kurmuştur.

Moleküler detaylara inildiğinde, LSD1 aracılı histon demetilasyonunun CDK7 aktivitesini spesifik fosforilasyon etkileriyle düzenlediği anlaşıldı. CDK7, TFIIH adlı transkripsiyon faktör kompleksinin bir parçası olarak RNA polimeraz II’nin C-terminal domaininin fosforilasyonunu gerçekleştirir ve bu sayede transkripsiyonun genel uzaması üzerinde kontrol sağlar. LSD1 aktivitesindeki artışla CDK7’nin düzensiz aktivasyonu, STAT3’ün devamlı etkinleşmesine zemin hazırlayarak epitel dönüşümünü ve immün baskılayıcı ortamın oluşumunu tetikler. LSD1-CDK7-STAT3 ekseni, OSCC’nin erken öncü evrelerinde önemli moleküler omurga olarak tanımlanmış ve terapötik müdahaleler için yeni hedef noktalar ortaya koymuştur.

Kanser ilerlemesinde immün kaçışın önemli bir belirleyici olduğu göz önüne alındığında, LSD1 inhibisyonunun CTLA4 temelli immünsüpresyonu yok etmesi immün-tümör dengesi üzerinde çığır açan bir bulgu olarak değerlendirilir. LSD1 engellemesi sonrası CD8+ T hücrelerinin infiltrasyonu ve efektör fonksiyonlarının artması, epigenetik regülatörlerin erken OSCC lezyonlarında bağışıklık mikrosistemini kritik şekilde modüle ettiğini göstermektedir. Dolayısıyla, LSD1 inhibitörleri mevcut immün tedavilere tamamlayıcı bir yöntem olarak önerilebilir; böylece OSCC’de sıklıkla karşılaşılan tedaviye direnç problemleri aşılabilir.

Çalışma, OSCC’nin çoğunlukla invaziv evrede tedavi edildiği geleneksel yaklaşımı sorgulamakta ve tümör gelişimini preneoplastik dönemde kesintiye uğratmanın yeni tedavi stratejilerinin temelini oluşturduğunu vurgulamaktadır. Epigenetik okuyucu ve yazıcıların hedeflenmesiyle erken dönemde yapılan müdahaleler, OSCC insidansını azaltabilir ve ileri evre hastalığın neden olduğu morbiditeyi önleyerek hasta yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirebilir.

Ayrıca bu araştırma, klasik genetik mutasyonlar dışındaki epigenetik değişimlerin tümör ilerlemesindeki karmaşık ve ince rolleri üzerine önemli katkılar sağlamakta, demetilazlar gibi epigenetik enzimlerin kansere etkilerinin anlaşılmasını derinleştirmektedir. Epigenetik modülasyonun bağışıklık reaktivasyonu ile entegrasyonu, kanser hücreleri ile mikroçevre arasındaki karmaşık iletişimi çözmede çok yönlü bir yaklaşım sunmakta ve LSD1 inhibitörlerinin immün kontrol noktası baskılayıcılarla kombinasyon tedavilerinde kullanılmasının önünü açmaktadır.

Hem fare hem de kedi modellerindeki güçlü kanıtlar ışığında, insan klinik çalışmalarının LSD1 inhibitörlerinin erken OSCC yönetiminde temel bir yer edineceğini göstermektedir. Güçlü ve seçici LSD1 inhibitörlerinin geliştirilmesi ile bu bulguların etkili tedavilere dönüştürülmesi hedeflenmektedir. Ayrıca, bu tedaviden en fazla faydayı görecek hasta gruplarını belirlemek için güvenilir biyobelirteçlerin tespiti klinik sonuçların optimize edilmesinde kritik olacaktır.

Dr. Manish Bais ve ekibi, epigenetik makineyi hedeflemenin yalnızca tümör hücresi proliferasyonunu durdurmadığını, aynı zamanda kanserin bozduğu bağışıklık gözetimini yeniden kurduğunu vurguladı. Hem tümör ilerleyişini engelleyen hem de vücudun doğal savunmasını uyandıran çift yönlü etki, erken dönem oral kanser tedavisinde ileri düzey bir tedavi yaklaşımı olarak görülmektedir.

Sonuç olarak, LSD1’in OSCC preneoplazisinde CDK7 fosforilasyonu ve STAT3 sinyalini düzenleyerek tümör gelişimini ve immünsüpresyonu etkilediğinin detaylı şekilde ortaya konması, ağız kanserinin moleküler temellerine yönelik dönüştürücü bir anlayış sunmaktadır. SP2509 ve Seclidemstat gibi LSD1 inhibitörlerinin erken neoplastik değişiklikleri geri döndürme ve anti-tümör bağışıklığını artırma potansiyeli, hassas tıpta oral kanser önleme ve tedavisini yeniden tanımlama yolunda yeni ufuklar açmaktadır.

—

Araştırma Konusu:
Oral skuamöz hücreli karsinomun (OSCC) erken evre preneoplastik lezyonlarında LSD1 enziminin rolü, CDK7 fosforilasyonu ve STAT3 sinyali üzerinden tümör gelişimi ve immün baskılanmanın moleküler mekanizmaları.

Makale Başlığı:
Lysine-specific demethylase 1 controls key OSCC preneoplasia inducer STAT3 through CDK7 phosphorylation during oncogenic progression and immunosuppression

Haberin Yayın Tarihi:
17 Nisan 2025

Web References:
http://dx.doi.org/10.1038/s41368-025-00363-x

Doi Referans:
10.1038/s41368-025-00363-x

Resim Credits:
international journal of oral science

Anahtar Kelimeler:
Oral kanser, LSD1, epigenetik, OSCC, CDK7 fosforilasyonu, STAT3, immünsüpresyon, CTLA4, immünoterapi, preneoplastik lezyon, histon demetilasyonu, hedefe yönelik tedavi