Omentumun anatomik yapısı ve fizyolojik özellikleri, metastatik hücrelerin buraya yönelmesinde ve tutunmasında başlangıç rolü oynar. Periton sıvısının karın boşluğu içindeki doğal sirkülasyonu, askıdaki kanser hücrelerini yerçekimi ve diyafram hareketleri etkisiyle omentumun yüzeyine doğru yönlendirebilir. Omentumun geniş yüzey alanı ve lenfatik drenajdaki rolü, sıvı ve hücrelerin burada birikmesine katkıda bulunur. Ayrıca, omentumun yüzeyinde bulunan ve “milky spots” (süt lekeleri) olarak adlandırılan, bağışıklık hücreleri ve zengin kan damarı ağları içeren özelleşmiş yapılar, kanser hücrelerinin ilk tutunma ve yerleşme noktaları olarak işlev görür [2, 3]. Bu bölgelerdeki yüksek endotelyal venüller (HEV’ler) gibi damarsal yapılar, hem bağışıklık hücrelerinin hem de potansiyel olarak kanser hücrelerinin dolaşımdan dokuya geçişini kolaylaştırabilir [1].

Kanser hücrelerinin omentum yüzeyine fiziksel olarak tutunması, metastatik sürecin kritik bir adımıdır ve spesifik moleküler etkileşimler aracılığıyla gerçekleşir. Kanser hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen CD44 gibi adezyon molekülleri, omentumu kaplayan mezotelyal hücrelerdeki hyaluronan gibi ligandlara bağlanarak ilk teması sağlar [1]. Benzer şekilde, integrinler (örneğin α5β1) gibi diğer adezyon reseptörleri, mezotelyal hücreler arasındaki veya altındaki ekstraselüler matriks (ECM) bileşenlerine (örneğin fibronectin) bağlanarak tutunmayı güçlendirir [1]. Bazı durumlarda, kanser hücreleri mezotelyal hücre tabakasının bütünlüğünü bozarak veya mezotelyal hücrelerin dökülmesini tetikleyerek altındaki ECM’ye doğrudan erişim sağlayabilir ve invazyonu başlatabilir.

Omentumun mikroçevresi, sadece pasif bir tutunma yüzeyi olmaktan öte, metastatik hücrelerin hayatta kalması, çoğalması ve invazyonu için aktif olarak destekleyici bir ortam sunar. Omentumun ana bileşeni olan adipositler (yağ hücreleri), kanser hücreleri için önemli bir enerji kaynağı olan lipidleri sağlar ve adipokinler gibi çeşitli sinyal molekülleri salgılayarak tümör büyümesini teşvik eder [1]. Omental fibroblastlar ve mezenkimal kök hücreler gibi diğer stromal hücreler de büyüme faktörleri (örneğin VEGF) ve sitokinler salgılayarak anjiyogenezi (yeni damar oluşumu) uyarır ve kanser hücrelerinin proliferasyonunu destekler [1]. Bu stromal etkileşimler, metastatik lezyonların hızla büyümesi için kritik öneme sahiptir.

Omental mikroçevredeki bağışıklık hücreleri de metastaz sürecinde çift yönlü roller oynayabilir. Özellikle tümör ilişkili makrofajlar (TAM’lar), omentumda bol miktarda bulunur ve metastatik nişin şekillenmesinde önemli bir oyuncudur [1]. Başlangıçta M1 benzeri anti-tümör aktivite gösterebilseler de, sıklıkla M2 benzeri, pro-tümöral bir fenotipe dönüşürler. M2 makrofajları, anjiyogenezi teşvik eden, ECM’yi yeniden şekillendiren ve kanser hücrelerinin immün sistemden kaçışını kolaylaştıran faktörler salgılayarak metastatik büyümeyi destekler [1]. Dolayısıyla, omentumdaki immün manzara, metastatik hücrelerin yerleşmesi ve büyümesi için genellikle immün baskılayıcı ve destekleyici bir hale gelir.

Metastatik süreçte giderek daha fazla önem kazanan bir mekanizma, nötrofillerin rolü ve özellikle oluşturdukları Nötrofil Ekstraselüler Tuzakları (NET’ler) aracılığıyla metastatik nişi hazırlama ve kanser hücrelerini yakalama yetenekleridir [1]. Primer tümörden salgılanan çeşitli faktörler nötrofil akışını tetikler; bunlar arasında Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF) özel bir yere sahiptir. G-CSF, bilinen temel görevi olan kemik iliğinden nötrofil üretimini ve salınımını artırmanın yanı sıra [4], kanser hücreleri tarafından da salgılanabilir ve güçlü bir kemoatraktan olarak nötrofillerin omentuma, özellikle milky spot bölgelerine hedeflenmiş göçünü uyarır [1]. Bu G-CSF kaynaklı nötrofil birikimi, metastatik hücreler gelmeden önce omentumda “premetastatik niş” oluşumunun kritik bir parçasıdır.

Omentuma yönlendirilen ve biriken nötrofiller, yine primer tümörden kaynaklanan veya lokal olarak salınan faktörlerle aktive edilir. Özellikle G-CSF’nin, IL-8 ve GRO gibi diğer sitokinlerle birlikte, bu nötrofilleri NETosis adı verilen özelleşmiş hücre ölümü ve NET salınımı sürecine sokmada doğrudan etkili olduğu gösterilmiştir [1]. Bu durum, erken evre yumurtalık kanseri olan hastalarda ve henüz metastaz gelişmemiş tümörlü fare modellerinde, omentumda NET belirteçlerinin (örneğin sitrüline histon H3, hücre dışı DNA) varlığıyla doğrulanmıştır [1]. Bu, G-CSF dahil olmak üzere tümör kaynaklı faktörlerin sadece nötrofilleri bölgeye çekmekle kalmayıp, aynı zamanda onları metastazı kolaylaştırıcı NET yapılarını oluşturmaları için programladığını gösterir.

NETosis’in moleküler mekanizması, özellikle G-CSF gibi faktörlerin etkisi altında daha da belirginleşir. G-CSF’nin ve benzer şekilde IL-8 ile GRO’ların nötrofilleri uyarması, hücre içi sinyal yollarını aktive ederek ‘respiratuar burst’ adı verilen olayı güçlü bir şekilde potansiyelize eder ve bu da reaktif oksijen türlerinin (ROS) bol miktarda üretimine yol açar [6, 7]. G-CSF’nin bu etkisi, tek başına veya diğer sitokinlerle sinerjistik olarak çalışarak, NET oluşumu için kritik bir eşik olan ROS seviyelerine ulaşılmasını kolaylaştırır. Artan ROS seviyeleri, çekirdekteki Peptidilarginin Deiminaz 4 (PAD4) enziminin aktivasyonunu tetikler [8]. PAD4 enzimi, histon H3 gibi proteinlerdeki argininleri sitrüline çevirir [9]. Bu sitrülinasyon, kromatin yapısının çözülmesine (dekondensasyon) neden olur ve sonuçta DNA iplikçikleri, modifiye histonlar ve granül proteinleri hücre dışına atılarak NET ağlarını meydana getirir [5, 9]. Bu sürecin spesifikliği, MCP-1 gibi bazı kemokinlerin nötrofil göçünü uyarırken NETosis’i belirgin şekilde tetiklememesiyle ortaya konmuştur [1, 10].

Omentumda oluşan NET’lerin metastazdaki etkisi özellikle çarpıcıdır. Bu yapışkan, ağ benzeri yapılar, periton sıvısında dolaşan kanser hücreleri için son derece etkili fiziksel tuzaklar olarak işlev görür [1, 5]. NET’lerin DNA iskeleti ve üzerine yapışmış proteinler, hareket halindeki kanser hücrelerini mekanik olarak yakalar ve omentum yüzeyine sabitler. Bu yakalama mekanizması, kanser hücrelerinin akışkan ortamdan durağan bir yüzeye geçiş yapabilmesi ve kolonizasyon sürecini başlatabilmesi için kritik bir öneme sahiptir. Kanser hücrelerinin bu NET ağlarına bağlandığı ve bu etkileşimin hücre tutunmasını artırdığı deneysel olarak gösterilmiştir [1]. Bu fiziksel engelleme ve tutunma sağlama işlevi, NET’leri omental metastaz kaskadında merkezi bir oyuncu haline getirir.

NET’lerin metastazı destekleyici etkisi, sadece mekanik yakalama ile sınırlı değildir. NET’ler üzerinde yoğunlaşmış olan nötrofil elastaz ve MMP gibi proteolitik enzimler, çevrelerindeki ekstraselüler matriksi parçalayabilir ve yeniden şekillendirebilir [11]. Bu durum, yakalanan kanser hücrelerinin omentum dokusunun daha derinlerine doğru invazyon yapmasını kolaylaştırabilir. Ayrıca, NET bileşenleri veya NET oluşumu sırasında salınan diğer moleküller, lokal inflamatuar ortamı daha da pro-tümöral hale getirebilir veya dormant (uykuda) kanser hücrelerini uyandırarak metastatik büyümeyi tetikleyebilir [11]. NET yapılarının ortadan kaldırılmasının (PAD4 genetik eksikliği veya PAD4 inhibitörleri/DNaz kullanımı ile) omental metastazı dramatik bir şekilde azaltması, bu yapıların metastatik süreçteki nedensel ve kritik rolünü güçlü bir şekilde kanıtlamaktadır [1].

Omental metastazın altında yatan mekanizmaların çeşitliliği, bu sürecin karmaşıklığını ve hedefe yönelik tedavi geliştirmenin zorluğunu ortaya koymaktadır. Anatomik faktörler, hücre adezyon molekülleri, stromal hücre etkileşimleri, makrofajlar gibi immün hücreler ve özellikle G-CSF gibi faktörlerle aktive edilen ve NET oluşturan nötrofiller, bu sürecin farklı aşamalarında rol oynayan önemli bileşenlerdir. Farklı kanser türlerinde bu mekanizmaların göreceli önemleri değişkenlik gösterebilir. Bu nedenle, metastazı engellemeye yönelik terapötik stratejiler geliştirilirken, bu çok yönlü mekanizmaların tümü göz önünde bulundurulmalıdır.

Özellikle, kemoterapiye bağlı nötropeninin tedavisinde standart olarak kullanılan G-CSF’nin çift taraflı rolü dikkate alınmalıdır. Bir yandan nötropeniyi düzelterek enfeksiyon riskini azaltırken, diğer yandan nötrofilleri aktive edip NET oluşumunu tetikleyerek omental metastaz potansiyelini artırabilir [1]. Hatta bazı klinik çalışmalarda, profilaktik G-CSF kullanımının yumurtalık kanseri hastalarında sağkalım avantajı sağlamadığı gözlemlenmiştir [1]. Bu durum, G-CSF tedavisinin özellikle metastaz riski taşıyan hastalarda dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesiyle uygulanması gerektiğini vurgular. NET oluşumunu hedefleyen tedaviler veya G-CSF’nin metastazı teşvik edici etkilerini önleyecek yaklaşımlar, gelecekteki kanser tedavileri için önemli araştırma alanlarıdır.

Referanslar

1. Lee, W., Ko, S. Y., Mohamed, M. S., Kenny, H. A., Lengyel, E., & Naora, H. (2018). Neutrophils facilitate ovarian cancer premetastatic niche formation in the omentum. Journal of Experimental Medicine, 216(1), 176–194. https://doi.org/10.1084/jem.20181170

2. Hagiwara, A., Takahashi, T., Sawai, K., Taniguchi, H., Shimotsuma, M., Okano, S., Sakakura, C., Tsujimoto, H., Osaki, K., & Sasaki, S. (1993). Milky spots as the implantation site for malignant cells in peritoneal dissemination in mice. Cancer Research, 53(3), 687–692.  

3. Meza-Perez, S., & Randall, T. D. (2017). Immunological functions of the omentum. Trends in Immunology, 38(7), 526–536. https://doi.org/10.1016/j.it.2017.03.002

4. Negus, R. P., Stamp, G. W., Relf, M. G., Burke, F., Malik, S. T., Bernasconi, S., Allavena, P., Sozzani, S., Mantovani, A., & Balkwill, F. R. (1995). The detection and localization of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in human ovarian cancer. Journal of Clinical Investigation, 95(5), 2391–2396. https://doi.org/10.1172/JCI117933

5. Brinkmann, V., Reichard, U., Goosmann, C., Fauler, B., Uhlemann, Y., Weiss, D. S., Weinrauch, Y., & Zychlinsky, A. (2004). Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science, 303(5663), 1532–1535. https://doi.org/10.1126/science.1092385

6. Fuchs, T. A., Abed, U., Goosmann, C., Hurwitz, R., Schulze, I., Wahn, V., Weinrauch, Y., Brinkmann, V., & Zychlinsky, A. (2007). Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. Journal of Cell Biology, 176(2), 231–241. https://doi.org/10.1083/jcb.200606027

7. Nathan, C. F. (1989). Respiratory burst in adherent human neutrophils: Triggering by colony-stimulating factors CSF-GM and CSF-G. Blood, 73(1), 301–306.

8. Li, P., Li, M., Lindberg, M. R., Kennett, M. J., Xiong, N., & Wang, Y. (2010). PAD4 is essential for antibacterial innate immunity mediated by neutrophil extracellular traps. Journal of Experimental Medicine, 207(9), 1853–1862. https://doi.org/10.1084/jem.20100239

9. Wang, Y., Li, M., Stadler, S., Correll, S., Li, P., Wang, D., Hayama, R., Leonelli, L., Han, H., & Grigoryev, S. A. (2009). Histone hypercitrullination mediates chromatin decondensation and neutrophil extracellular trap formation. Journal of Cell Biology, 184(2), 205–213. https://doi.org/10.1083/jcb.200806072

10. Rollins, B. J., Walz, A., & Baggiolini, M. (1991). Recombinant human MCP-1/JE induces chemotaxis, calcium flux, and the respiratory burst in human monocytes. Blood, 78(4), 1112–1116.

11. Albrengues, J., Shields, M. A., Ng, D., Park, C. G., Ambrico, A., Poindexter, M. E., Upadhyay, P., Uyeminami, D. L., Pommier, A., & Küttner, V. (2018). Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science, 361(6408), eaao4227. https://doi.org/10.1126/science.aao4227

Özellikle lipit metabolizması, kanser biyolojisinde merkezi bir rol oynamaktadır ve bu alandaki yeniden programlama oldukça belirgindir. Malign transformasyon geçiren hücreler, lipit gereksinimlerini karşılamak için çift yönlü bir strateji izlerler: Bir yandan çevrelerinden, yani tümör mikroçevresinden veya dolaşımdan, ekzojen yağ asitlerinin (FA) alımını artırırlar; diğer yandan ise glukoz ve glutamin gibi lipit olmayan öncüllerden başlayarak kendi yağ asitlerini ve kolesterollerini sentezledikleri de novo lipogenez (DNL) yolunu aktive ederler [3, 4]. Bu iki kaynağı (ekzojen alım ve endojen sentez) aynı anda kullanabilme yeteneği, kanser hücrelerine tümör mikroçevresindeki besin dalgalanmalarına karşı önemli bir metabolik esneklik ve dayanıklılık kazandırır, böylece sürekli lipit teminini güvence altına alırlar.

Lipitlerin kanser hücresindeki fonksiyonları, sadece enerji depolama molekülleri (trigliseritler) veya hücre zarlarının temel yapı taşları (fosfolipidler, kolesterol) olmalarının ötesine geçer. Lipitler ve onların metabolitleri, aynı zamanda hücre içi ve hücreler arası sinyal iletiminde kritik roller üstlenen biyoaktif moleküllerdir. Örneğin, fosfolipidlerden türeyen diasilgliserol (DAG) protein kinaz C’yi (PKC) aktive edebilirken, fosfatidilinositol trifosfat (PIP3) PI3K/Akt gibi hayatta kalma ve büyüme yollarında anahtar bir aracıdır. Ayrıca, çoklu doymamış yağ asitlerinden (PUFA) türetilen eikozanoidler (prostaglandinler, lökotrienler gibi) inflamasyon, anjiyogenez ve hücre proliferasyonu gibi süreçleri modüle edebilir [5]. Bu nedenle, lipit metabolizmasının yeniden düzenlenmesi, onkojenik sinyal ağlarının aktivasyonunu ve sürdürülmesini de doğrudan etkileyerek kanser progresyonunu teşvik eder.

Ekzojen yağ asitlerinin hücre içine verimli bir şekilde alınması, hücre zarında bulunan spesifik taşıyıcı proteinlerin aktivitesine bağlıdır. Kanser hücreleri, bu taşıyıcıların ekspresyonunu sıklıkla artırarak lipit alım kapasitelerini yükseltirler. Bu taşıyıcılar arasında, özellikle uzun zincirli yağ asitlerinin ve modifiye lipoproteinlerin alınmasında görev alan CD36 (FAT – Fatty Acid Translocase olarak da bilinir), hücre içinde yağ asitlerinin taşınmasını ve hedeflenmesini sağlayan çeşitli yağ asidi bağlayıcı proteinler (FABP’ler) ve kolesterol açısından zengin düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerini hücre içine alan LDL reseptörü (LDLR) ailesi üyeleri öne çıkar [6, 7]. Bu taşıyıcıların artan aktivitesi, kanser hücrelerinin TME’deki lipit açısından zengin ortamdan veya dolaşımdaki lipoproteinlerden maksimum düzeyde faydalanmasını sağlar.

Hücre dışı ortamdan alınabilecek yağ asitlerinin profili, büyük ölçüde bireyin diyetetik alışkanlıkları tarafından şekillendirilir. Bu durum, diyetin kanser riskini ve progresyonunu etkileyebileceği potansiyel mekanizmalardan birini oluşturur. Özellikle, palmitik asit gibi doymuş yağ asitleri (SFA) açısından zengin diyetlerin (genellikle hayvansal yağlarda, işlenmiş gıdalarda ve bazı tropikal yağlarda bulunur) tüketimi, bazı deneysel modellerde ve epidemiyolojik çalışmalarda artan kanser riski veya daha agresif tümör davranışları ile ilişkilendirilmiştir. SFA’ların potansiyel pro-tümörijenik etkileri, hücre zarı akışkanlığını değiştirerek reseptör fonksiyonlarını etkilemeleri, inflamatuar yolları tetiklemeleri veya doğrudan belirli sinyal yollarını aktive etmeleri gibi mekanizmalar üzerinden gerçekleşebilir. Dikkat çekici bir şekilde, metastazı başlatan hücrelerin özellikle CD36 aracılığıyla palmitat gibi SFA’ları tercih ettiği ve bu alımın metastatik potansiyeli artırdığı gösterilmiştir [6].

Tekli doymamış yağ asitleri (MUFA’lar), örneğin zeytinyağında bol miktarda bulunan oleik asit, ve çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA’lar) söz konusu olduğunda durum daha karmaşıktır ve etkileri hem yağ asidinin türüne (örn. Omega-3 vs Omega-6) hem de hücresel bağlama göre değişkenlik gösterebilir [8]. Omega-6 PUFA’lar (mısır, ayçiçek, soya gibi birçok bitkisel yağda yaygındır), özellikle araşidonik asit, siklooksijenaz (COX) ve lipoksijenaz (LOX) enzimleri tarafından pro-inflamatuar ve potansiyel olarak pro-tümörijenik eikozanoidlere (örn. Prostaglandin E2) dönüştürülür. Diyette yüksek Omega-6/Omega-3 oranı, bu pro-inflamatuar yolakları baskın hale getirebilir [9]. Buna karşılık, yağlı balıklar, keten tohumu ve ceviz gibi kaynaklarda bulunan Omega-3 PUFA’lar (EPA ve DHA gibi), aynı enzimleri kullanarak daha az inflamatuar veya hatta anti-inflamatuar ve pro-rezolüsyon mediyatörleri (rezolvinler, protektinler gibi) üretirler. Bu nedenle, Omega-3 PUFA’larının alımının artırılmasının bazı kanser türlerinde koruyucu olabileceği veya tedaviye yanıtı iyileştirebileceği düşünülmektedir [10, 11].

Ekzojen lipit kaynaklarına ek olarak, kanser hücrelerinin çoğu endojen lipit sentez kapasitelerini, yani de novo lipogenezi (DNL) önemli ölçüde artırır. Bu anabolik yol, mitokondriden sitoplazmaya ihraç edilen sitratın (genellikle glukoz veya glutamin metabolizmasından türetilir) ATP-sitrat liyaz (ACLY) enzimi tarafından asetil-CoA’ya dönüştürülmesiyle başlar. Ardından, asetil-CoA karboksilaz (ACC) asetil-CoA’yı malonil-CoA’ya karboksile eder ve son olarak, çok fonksiyonlu bir enzim kompleksi olan yağ asidi sentaz (FASN), asetil-CoA ve malonil-CoA moleküllerini kullanarak uzun zincirli doymuş yağ asidi olan palmitatı sentezler [12]. Bu DNL yolundaki anahtar enzimlerin (ACLY, ACC, FASN) ekspresyonu ve aktivitesi, genellikle PI3K/Akt veya MAPK gibi onkojenik sinyal yolları tarafından yukarı regüle edilir ve birçok kanser türünde artmış olarak bulunur.

Bu DNL enzimlerinin yüksek seviyeleri, sıklıkla tümörün agresifliği, tedaviye direnç ve hastanın kötü prognozu ile ilişkilendirilmiştir [3, 13]. Diyet, DNL aktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir. Özellikle yüksek glisemik indeksli karbonhidratlar açısından zengin diyetler, kan şekeri ve insülin seviyelerinde hızlı artışlara neden olur. İnsülin ve ilişkili büyüme faktörleri (örneğin IGF-1), hem glukozun hücre içine alımını artırır (DNL için substrat sağlar) hem de SREBP-1c gibi lipojenik transkripsiyon faktörlerini aktive ederek ACLY, ACC ve FASN gibi DNL enzimlerinin gen ekspresyonunu doğrudan uyarır [14 – ilişki bağlamında]. Bu durum, Batı tarzı diyetlerin bazı kanser türlerinin gelişimine veya ilerlemesine nasıl katkıda bulunabileceğine dair bir mekanizma sunmaktadır.

Hücreler tarafından elde edilen veya sentezlenen yağ asitleri, enerji ihtiyacını karşılamak üzere mitokondride β-oksidasyon adı verilen bir süreçle yıkılabilir. Bu katabolik yol, yağ asidi zincirlerini ardışık olarak iki karbonlu asetil-CoA birimlerine parçalar. Üretilen asetil-CoA, trikarboksilik asit (TCA) döngüsüne girerek oksidatif fosforilasyon yoluyla büyük miktarda ATP üretilmesini sağlar [15]. β-oksidasyon ayrıca, kanser hücrelerinde sıklıkla artan oksidatif stresle başa çıkmak için kritik öneme sahip olan NADPH’ın (TCA döngüsü ara ürünleri veya ilişkili anaplerotik reaksiyonlar yoluyla) üretimine de katkıda bulunur. Özellikle tümör içindeki hipoksik (oksijensiz) veya besin açısından fakir bölgelerde, glikolizin sınırlı olduğu durumlarda, β-oksidasyon kanser hücreleri için alternatif ve hayati bir enerji kaynağı haline gelir, böylece metabolik esnekliklerini ve zorlu koşullar altında hayatta kalma yeteneklerini artırır [16].

Tümör mikroçevresi (TME), kanser hücresi metabolizmasını etkileyen karmaşık bir hücresel ve moleküler ağdır ve lipit metabolizması bu etkileşimde önemli bir rol oynar. Özellikle obezite durumunda, hipertrofik ve hiperplastik adipoz doku (yağ dokusu), sadece aşırı miktarda serbest yağ asidi salgılamakla kalmaz, aynı zamanda çeşitli adipokinler (örn. proliferasyonu teşvik eden leptin ve genellikle anti-proliferatif olan ancak obezitede seviyeleri düşebilen adiponektin), büyüme faktörleri (HGF, VEGF gibi) ve pro-inflamatuar sitokinleri (TNF-α, IL-6 gibi) de TME’ye salar [17]. Bu moleküllerin kokteyli, komşu kanser hücrelerinin proliferasyonunu, invazyonunu, anjiyogenezi ve lipit metabolizmasını (hem alım hem de DNL) doğrudan uyararak, obezitenin birçok kanser türü için neden önemli bir risk faktörü olduğunu ve agresif tümör davranışlarını nasıl desteklediğini açıklamaya yardımcı olur [18]. Adipositler ve kanser hücreleri arasındaki bu yoğun metabolik ve sinyal alışverişi, tümör progresyonunu hızlandıran kısır bir döngü yaratabilir.

Kanser hücrelerinin dikkate değer özelliklerinden biri de metabolik plastisiteleridir; yani değişen koşullara veya terapötik baskılara yanıt olarak metabolik yollarını dinamik olarak yeniden yapılandırabilme yetenekleridir. Örneğin, DNL’nin veya yağ asidi desatürasyonunun (doymuş yağ asitlerini doymamış yağ asitlerine dönüştüren süreç, örn. SCD-1 enzimi ile) farmakolojik inhibitörlerle hedeflenmesi durumunda, hücreler sıklıkla bu baskıdan kaçmak için mekanizmalar geliştirebilirler. Bu kaçış mekanizmaları arasında, inhibe edilen enzimin işlevini telafi edebilecek alternatif izoenzimlerin (örn. SCD-1 inhibisyonuna yanıt olarak FADS2 desatürazının) yukarı regülasyonu veya ekzojen lipit alım yollarının (örn. CD36 ekspresyonunun artırılması) daha da aktive edilmesi sayılabilir [19]. Bu adaptif yanıtlar, lipit metabolizmasını hedefleyen tedavilere karşı direnç gelişiminin altında yatan temel nedenlerden biridir ve terapötik stratejilerin tasarlanmasında dikkate alınması gereken önemli bir zorluktur.

Lipit metabolizmasının kanser biyolojisindeki bu çok yönlü ve kritik rolü, onu cazip bir terapötik hedef haline getirmiştir. Nitekim, DNL yolundaki anahtar enzimleri (örn. ACLY inhibitörü SB-204990, FASN inhibitörü TVB-2640) veya yağ asidi alımını (örn. CD36 inhibitörü Nobiletin) hedefleyen çeşitli küçük moleküllü inhibitörler geliştirilmiş ve preklinik modellerde umut verici anti-tümör etkinlik göstermiştir; bazıları erken faz klinik denemelere ilerlemiştir [6, 20]. Ancak, kanser hücrelerinin yukarıda bahsedilen metabolik plastisitesi ve kaçış mekanizmaları göz önüne alındığında, tek bir enzimi veya yolu hedeflemenin uzun vadeli etkinliği sınırlı olabilir. Bu nedenle, lipit metabolizmasındaki birden fazla kritik noktayı aynı anda hedefleyen (örn. hem DNL hem de β-oksidasyonu inhibe eden) veya lipit metabolizması inhibitörlerini standart kemoterapilerle, hedefe yönelik diğer tedavilerle ya da potansiyel olarak belirli diyet müdahaleleriyle (örn. ketojenik diyetler veya spesifik yağ asidi kısıtlamaları) birleştiren kombinasyonel yaklaşımların daha başarılı olma potansiyeli bulunmaktadır. Bununla birlikte, bu tür stratejilerin etkinliği ve güvenliği büyük ölçüde kanser türüne, hastanın bireysel metabolik profiline ve genetik yapısına bağlı olacağından, tedaviye yanıtı öngörebilecek biyobelirteçlerin tanımlanması ve yaklaşımların kişiselleştirilmesi büyük önem taşımaktadır [21].

Referanslar

1. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
2. Pavlova, N. N., & Thompson, C. B. (2016). The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metabolism, 23(1), 27–47. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.12.006
3. Menendez, J. A., & Lupu, R. (2007). Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis. Nature Reviews Cancer, 7(10), 763–777. https://doi.org/10.1038/nrc2227
4. Currie, E., Schulze, A., Zechner, R., Walther, T. C., & Farese Jr, R. V. (2013). Cellular fatty acid metabolism and cancer. Cell Metabolism, 18(2), 153–161. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.05.017
5. Beloribi-Djefaflia, S., Vasseur, S., & Guillaumond, F. (2016). Lipid metabolic reprogramming in cancer cells. Oncogenesis, 5(1), e189. https://doi.org/10.1038/oncsis.2015.49
6. Pascual, G., Avgustinova, A., Mejetta, S., Martín, M., Castellanos, A., Attolini, C. S. O., Berenguer, A., Prats, N., Toll, A., Hueto, J. A., Bescós, C., Di Croce, L., & Benitah, S. A. (2017). Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36. Nature, 541(7635), 41–45. https://doi.org/10.1038/nature20791
7. Glatz, J. F., & Luiken, J. J. (2017). From membrane transporters to central regulators of fatty acid metabolism. Current Opinion in Lipidology, 28(3), 237–243. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000411
8. Martin-Pardillos, A., Fernández-Marcos, P. J., & Herranz, D. (2021). The multifaceted roles of unsaturated fatty acids in cancer. Cancers, 13(16), 4039. https://doi.org/10.3390/cancers13164039
9. Fabian, C. J., Kimler, B. F., & Hursting, S. D. (2015). Omega-3 fatty acids for breast cancer prevention and survivorship. Breast Cancer Research, 17(1), 62. https://doi.org/10.1186/s13058-015-0571-6
10. Vaughan, V. C., Hassing, M. R., & Lewandowski, P. A. (2013). Marine polyunsaturated fatty acids and cancer therapy. British Journal of Cancer, 108(3), 486–492. https://doi.org/10.1038/bjc.2012.586
11. Azrad, M., Turgeon, C., & Demark-Wahnefried, W. (2013). Current evidence linking polyunsaturated fatty acids with cancer risk and progression. Frontiers in Oncology, 3, 224. https://doi.org/10.3389/fonc.2013.00224
12. Rohrig, F., & Schulze, A. (2016). The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer. Nature Reviews Cancer, 16(11), 732–749. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.89
13. Kuhajda, F. P. (2000). Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology. Nutrition, 16(3), 202–208. https://doi.org/10.1016/s0899-9007(99)00266-x   
14. Ecker, J., Liebisch, G., Scherer, M., Schmitz, G., & Schölmerich, J. (2010). Differential effects of fatty acids on لا in lipidomic analysis (Not: Bu referansın orijinal metindeki bağlamı diyet karbonhidratlarının lipogenezi dolaylı etkilemesiydi, doğrudan etkisi üzerine olmayabilir. Daha uygun bir kaynak bulunabilir.). Journal of Lipid Research, 51(1), 116–125. https://doi.org/10.1194/jlr.M001917 (Not: Bu referansın spesifik içeriği kontrol edilmeli ve gerekirse daha uygun bir referans ile değiştirilmelidir.)
15. Carracedo, A., Cantley, L. C., & Pandolfi, P. P. (2013). Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight. Nature Reviews Cancer, 13(4), 227–232. https://doi.org/10.1038/nrc3483   
16. Schlaepfer, I. R., Rider, L., Rodrigues, L. U., Gijón, M. A., Pac, C. T., Romero, L., Cimic, A., Sirintrapun, S. J., Glodé, L. M., Eckel, R. H., & Cramer, S. D. (2014). Lipid catabolism via CPT1 as a therapeutic target for prostate cancer. Molecular Cancer Therapeutics, 13(10), 2361–2371. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-14-0161
17. Nieman, K. M., Kenny, H. A., Penicka, C. V., Ladanyi, A., Buell-Gutbrod, R., Zillhardt, M. R., Romero, I. L., Carey, M. S., Mills, G. B., Hotamisligil, G. S., Yamada, S. D., Peter, M. E., Gwin, K., & Lengyel, E. (2011). Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth. Nature Medicine, 17(11), 1498–1503. https://doi.org/10.1038/nm.2492
18. Iyengar, N. M., Gucalp, A., Dannenberg, A. J., & Hudis, C. A. (2016). Obesity and cancer mechanisms: Tumor microenvironment and inflammation. Journal of Clinical Oncology, 34(35), 4270–4276. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.4283  
19. Peck, B., & Schulze, A. (2016). Lipid desaturation – the next step in understanding fatty acid metabolism in cancer. FEBS Journal, 283(15), 2767–2778. https://doi.org/10.1111/febs.13689
20. Zadra, G., Photopoulos, C., & Loda, M. (2013). The fat side of prostate cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids, 1831(10), 1518–1532. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2013.03.001
21. Weber, D. D., Aminzadeh-Gohari, S., Tulipan, J., Catalano, L., Feichtinger, R. G., & Kofler, B. (2020). Ketogenic diet in cancer therapy. Aging, 12(2), 1640–1664. https://doi.org/10.18632/aging.102833