Asya’ya Özgü Ölümcül Lenfoma İçin Yeni Kombinasyon Tedavisinin Mekanizmalarını Açığa Koyan Genomik Analiz

Asya kökenli popülasyonlar arasında daha yüksek görülme sıklığıyla bilinen extranodal doğal öldürücü (NK)/T hücreli lenfoma (ENKTL), tedavisi son derece zor ve agresif seyreden bir kanser türüdür. Bu hastalığın tedavisi için uzun yıllardır onaylanmış hedefe yönelik ilaçlara ihtiyaç duyulmakta olup, geçtiğimiz dönemde gerçekleştirilen çok uluslu bir faz 2 klinik çalışma, yenilikçi immünoterapi kombinasyonunun hastalar üzerindeki olumlu etkilerini ortaya koydu. Güney Kore ve Singapur’dan önde gelen klinisyen ve bilim insanlarının ortaklaşa yürüttüğü bu çalışma, immünolojik yaklaşımların genomik verilerle birleştirilerek kişiye özel kanser tedavi stratejileri geliştirilmesinde yeni ufuklar açtı.

ENKTL, genellikle burun boşluğu veya diğer dış nodal bölgelerde ortaya çıkan çoğunlukla Epstein-Barr virüsünün (EBV) rol oynadığı nadir bir non-Hodgkin lenfoma alt tipidir. Hastalığın özellikle Doğu Asya’da yaygın olması, bölgesel araştırma ve tedavi yaklaşımlarının önemini ortaya koyarken, standart kemoterapilere dirençli veya nükseden hastalara yönelik etkili tedavi seçeneklerinin eksikliği ciddi bir klinik ihtiyacı temsil etmektedir. Bu bağlamda, uluslararası araştırmacılar moleküler araştırmaları ileri taşımak için yoğun bir gayret göstermiştir.

Singapur Ulusal Kanser Merkezi (NCCS) bünyesindeki araştırmacılar, ENKTL’nin genetik temellerini çözmek amacıyla ileri genomik dizileme teknolojileri kullanarak önemli bulgulara ulaşmıştır. 2020 yılında yayımlanan bir çalışma, PD-L1 genindeki mutasyonların PD-1 ile etkileşimini bozduğunu ve bu durumun tümör hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçışına olanak sağladığını göstermiştir. Bu keşif, PD-1 engelleyici immün kontrol noktası inhibitörlerinin bu hastalıkta immün gözetimi yeniden sağlama potansiyelini ortaya koymuştur.

NCCS araştırmacıları, genomik verileri daha da ileri taşımak için Singapur, Çin, Belçika ve Tayvan’dan toplanan 260 ENKTL hastasına ait genom dizilerini makine öğrenmesi algoritmalarıyla analiz etmiş; 13 gen üzerinde mutasyonlara dayanarak yüksek doğrulukta hastaların prognozunu tahmin eden bir genetik prognostik model oluşturmuştur. Uluslararası kohortlarda doğrulanan bu model, klinik karar vermede hasta gruplamalarını hassaslaştırarak kişiselleştirilmiş tedaviye geçişte büyük bir rol oynamaktadır.

Bu genetik ve immünolojik bulgular ışığında NCCS ve Güney Kore Lymphoma Survival Improvement Consortium (CISL) arasındaki iş birliği, klinik çalışmalara zemin hazırladı. 2021 yılında başlayan faz 2 klinik çalışmada, Güney Kore’deki 6 merkezde relaps veya refrakter ENKTL tanısı konmuş 37 hasta enrolle edilmiştir. Çalışmada, PD-1 inhibitörü cemiplimab ile CD38 hedef alan monoklonal antikor isatuximab, intravenöz olarak uygulanmış; bu iki immünoterapinin tümörü bağışıklık mekanizmaları üzerinden çok yönlü yakalaması hedeflenmiştir.

Trial sonuçları göz kamaştırıcıdır. Hastaların %51’i tam yanıt alarak tümör yükünde %80’in üzerinde azalma göstermiş; ayrıca %14’ü kısmi yanıt elde ederek toplamda %65 gibi yüksek bir objektif yanıt oranı (ORR) sağlanmıştır. Yanıt süresi medyanı 21 ay olarak belirlenmiş; bu da hem etkinlik hem de tedavinin sağlamlık açısından önemli bir sonucu temsil etmektedir. Bu veriler, şimdiye kadar sınırlı tedavi seçeneği bulunan ENKTL hastalarına yeni umut ışığı yakmıştır.

NCCS’nin genomik profillemesi, PD-L1 mutasyonlarının prediktif biyobelirteç olarak kullanılabilirliğini doğrulamıştır. Özellikle PD-L1 3’ UTR mutasyonuna sahip olan 3 hasta tam yanıt almış, bu da biyolojik bulgular ile klinik sonuçların uyumunu pekiştirmiştir. 2022’de geliştirilen prognostik model ise tedavi paradigmasının değişimine rağmen güvenirliğini koruyarak önümüzdeki klinik uygulamalarda etkin bir araç olacağını göstermiştir.

Tümör mikroçevresine yapılan detaylı immünofenotipleme analizleri, yanıt veren hastalarda regülatör T hücrelerinin (Treg) beklenmedik şekilde yüksek seviyelerde olduğunu ortaya koymuştur. Treg’ler, tümörün bağışıklık sisteminden kaçışında karmaşık roller üstlenmekte olup, bu bulgu yeni biyobelirteç geliştirme ve terapötik hedeflerin keşfi için büyük bir potansiyel taşımaktadır. Bu durum, ENKTL’nin bağışıklık evazyon mekanizmalarına dair yeni bir katman sunmaktadır.

NCCS uzmanları, genomik biyobelirteçlerle immünoterapinin entegrasyonunun onkolojinin geleceğini temsil ettiğini vurgulamaktadır. Lektör olarak çalışan Doçent Dr. Ong Choon Kiat, belirli genetik anormalliklerin tedavi sonuçlarıyla bağlanmasının ENKTL’ye yönelik anlayışı ve mücadeleyi dönüştüren önemli bir gelişme olduğunu belirtmiştir. Kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına giden yolda bu tür biyomedikal keşifler hayati önemdedir.

Çalışmanın ortak yazarlarından Dr. Lim Jing Quan ise uluslararası iş birliğinin ve teknolojik yeniliklerin kritik rolüne dikkat çekmiştir. Yeni nesil dizileme ve veri analiz araçları, tümör heterojenitesini ve direnç mekanizmalarını önceden tanımlamada vazgeçilmez olup, laboratuvar başarısının hastalara somut fayda sağlamasında temel taşlar olarak görülmektedir. Multidisipliner bu yaklaşım, klinik uygulamaların evrimine öncülük etmektedir.

Geleceğe yönelik olarak, NCCS ekibi tedaviye yanıt vermeyen hastaların genomlarını derinlemesine incelemeye devam etmektedir. Yeni mutasyonlar ve moleküler yolların keşfiyle daha etkili ilaç hedeflerinin belirlenmesi amaçlanmaktadır. Ayrıca, regülatör T hücrelerinin anormal varlığı, bağışıklık kaçış mekanizmalarının yeni hedefleri için alt yapıyı oluşturabilir. Paralel retrospektif analizler de prognostik modelin geçerliliğini pekiştirip, klinik yansımalarını genişletmeyi hedeflemektedir.

Cemiplimab ve isatuximab kombinasyonunun başarıyla uygulanması, relaps-refrakter ENKTL tedavisindeki yaklaşım standartlarını köklü biçimde değiştirebilecek önemli bir dönüm noktasıdır. Klinik etkisinin ötesinde, çalışma moleküler profil ile immünoterapinin bir araya gelmesinin sunduğu potansiyele işaret etmekte, zor bir hastalıkla mücadele eden hastalar için umut vadetmektedir. Singapur Ulusal Kanser Merkezi, gelişmiş tedavi ve araştırma kapasitesiyle bölgesel ve küresel onkoloji alanında öncü konumunu güçlendirmeye devam etmektedir.

NCCS, Goh Cheng Liang Proton Tedavi Merkezi gibi en son teknolojik donanımla da desteklenen altyapısıyla, inovatif tedavi yaklaşımlarını hassas tıp ilkeleriyle harmanlayarak kanser terapötiklerinin geleceğini şekillendirmektedir. Bu tür multidisipliner ve teknolojik sinerjiler, hem bölgesel hem de küresel ölçekte hastalar için daha etkili, hedefe yönelik ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini mümkün kılmaktadır.

—

**Araştırma Konusu**: People
**Makale Başlığı**: Efficacy of Combined CD38 and PD1 Inhibition with Isatuximab and Cemiplimab for Relapsed/Refractory NK/T-Cell Lymphoma
**Haberin Yayın Tarihi**: 16 April 2025
**Web References**: http://dx.doi.org/10.1182/blood.2024027109
**Doi Referans**: 10.1182/blood.2024027109
**Resim Credits**: National Cancer Centre Singapore
**Anahtar Kelimeler**: Extranodal NK/T-cell lymphoma, ENKTL, immunotherapy, cemiplimab, isatuximab, PD-1, CD38, genomic biomarkers, personalized medicine, lymphoma, phase 2 clinical trial, regulatory T cells, NCCS