Gelişmiş Gastrointestinal Kanserlerde Yeni Gen Düzenleme Tedavisinde İlk Başarılar

Minnesota Üniversitesi araştırmacıları, ileri evre gastrointestinal kanserlerin tedavisinde çığır açan bir klinik denemeyi başarıyla tamamladı. Bu çalışma, CRISPR/Cas9 teknolojisi kullanılarak metastatik kolorektal kanserli hastaların tümör içine nüfuz eden lenfositlerinin (TIL) genetik olarak düzenlenmesini içeren ilk insan çalışması olma özelliği taşıyor. The Lancet Oncology dergisinde yayımlanan sonuçlar, bu yenilikçi yöntemin güvenliğini ve etkinliğine dair umut verici ön işaretleri ortaya koyuyor. Bu gelişme, kolorektal kanserle mücadelede yeni bir dönemin başlangıcına işaret ediyor ve tedavi seçeneklerinin oldukça sınırlı olduğu ileri evre hastalar için yeni umutlar doğuruyor.

Kolorektal kanser, özellikle dördüncü evrede, klinisyenler ve bilim insanları için ciddi zorluklar yaratmaya devam ediyor. Hastalığın moleküler seviyelerdeki karmaşıklığına rağmen, metastatik kolorektal kanser çoğunlukla tedaviye dirençli ve yaşam süresini uzatma alternatifleri sınırlı kalmaktadır. Bu nedenle, yeni ve etkili tedavi yaklaşımlarına olan ihtiyaç giderek artmaktadır. Baş araştırmacı ve gastrointestinal onkolog Dr. Emil Lou, bu çalışmanın laboratuvardaki bir buluşu doğrudan klinik uygulamaya taşıyan cesur bir paradigma değişimini temsil ettiğini vurguluyor. Buradaki amaç, hastaların kendi bağışıklık sistemlerini kullanarak metastatik tümör hücrelerini genetik düzenleme yoluyla hedef almaktır.

Çalışmanın merkezinde yer alan CRISPR/Cas9 sistemi, genom üzerinde hedefli ve hassas değişiklikler yapma olanağı sağlayan devrimsel bir teknoloji olarak öne çıkıyor. Araştırmacılar, tümör içindeki T hücre aktivitesini baskılayan içsel bir bağışıklık kontrol noktası olan CISH genine odaklandı. Bu gen, sıra dışı şekilde T hücrelerinin aktivitelerini kısıtlayarak tümör hücrelerinin bağışıklık yanıtlarından kaçmasına olanak tanıyor. TIL’lerden izole edilen CISH geni, CRISPR/Cas9 ile dış ortamda silinerek, bu bağışıklık hücreleri tümörün savunma mekanizmalarını aşacak şekilde yeniden programlandı. Bu genetik düzenleme, daha önce geleneksel antikorlar veya küçük moleküllerle hedef alınamayan CISH’ı baskılayarak, T hücrelerinin tümör hücrelerini yok etmekteki potansiyelini açığa çıkarıyor.

Faz 1 klinik denemede, ileri evre ve yaygın metastazlı 12 kolorektal kanser hastası, otojen TIL’ler ile tedavi edildi. Bu TIL’ler, hastalardan alınan tümör dokusundan izole edilip CRISPR/Cas9 uygulamasıyla düzenlendikten sonra 10 milyardan fazla hücre sayısına ulaştırıldı ve hastalara geri verildi. Eşsiz olan ise, bu gen düzenlenmiş TIL’lerin uygulanmasının iyi tolere edilmesi ve gen düzenlemeden kaynaklandığı düşünülen ciddi bir yan etkinin görülmemesiydi. Bu da protokolün güvenilirliği ve klinik uygulama açısından önemini gösterdi.

Denemede yer alan hastaların bazılarında hastalık stabilizasyonu gözlendi, yani tümör büyümesinin durduğuna dair işaretler alındı. En dikkat çekici sonuç ise, bir hastanın tamamen iyileşerek metastatik tümörlerinin iki yılı aşkın süredir tekrarlamamasıdır. Bu tam yanıt, kanser tedavisinde içsel kontrol noktalarının gen düzenlemesiyle hedef alınmasının güçlü ve uzun süreli bağışıklık yanıtları oluşturabileceğine dair yeni bir kanıt sunuyor. Bu başarı, ileri evre kolorektal kanserde daha önce hiç görülmemiş bir durum olarak, hastalar için yeni tedavi umutlarını artırdı.

Merkezi Genom Mühendisliği Merkezi eş-direktörü Dr. Branden Moriarity, CISH’ın işlevini bilimsel açıdan detaylandırarak, bu genin T hücresi reseptör sinyalleşmesini ve sitokin yanıtını engelleyen bir içsel kontrol noktası olduğunu belirtiyor. Dış ortama yerleşik engelleyicilere kıyasla, CISH’ın hücre içi bir protein olması nedeniyle klasik immün kontrol noktası inhibitörlerine yanıt vermediğini vurguluyor. CRISPR/Cas9 teknolojisinin, bu içsel engelleyiciyi kalıcı olarak genetik düzeyde “devre dışı bırakarak” T hücrelerinin saldırganlığını artırdığı ifade ediliyor. Böylece T hücreleri, kanser hücrelerini tanıma ve yok etme kabiliyetini kökten değiştirmiş oluyor.

Konvansiyonel immün kontrol noktası inhibitörlerinin aksine, bu gen düzenleme yöntemi tek seferlik kalıcı bir modifikasyon sunuyor. Araştırma ekibinden Doç. Dr. Beau Webber, bu yaklaşımın, T hücrei genomuna “gömülü” bir engelleme karşıtı özellik kazandırdığını, bu sayede sürekli ilaç takviyesi gerektirmeden uzun süreli terapi imkanı sağladığını belirtiyor. Böylece ilaç farmakokinetiği, kullanım uyumu gibi klinik problemler aşılırken, bağışıklık sistemi üzerindeki hedefli baskının daha etkin ve kalıcı olması amaçlanıyor.

Başarının arkasında klinik uyumlu, yüksek kapasiteli ve sağlıklı gen düzenlenmiş TIL üretim süreci bulunuyor. Bu gelişme, CRISPR tabanlı hücre terapilerinin organizasyonel ve teknik olarak ölçeklenebilirliğini ortaya koyuyor. Milyarlarca modifiye edilmiş T hücre üretme becerisi, tümör mikroçevresindeki düşmanca ortamla mücadelede etkin bağışıklık yanıtları oluşturabilmek için gereken “klinik gücü” temsil ediyor.

Buna rağmen, bu tedavinin yaygınlaşması önünde bir dizi engel de mevcut. Şu anki üretim süreci karmaşık, maliyetli ve yüksek düzeyde uzmanlık ile altyapı gerektiriyor. Araştırma grubu, üretim süreçlerini basitleştirmek, maliyeti düşürmek ve üretim süresini kısaltmak için çalışmalarını sürdürüyor. Aynı zamanda, bir hastadaki tamamen iyileşmenin moleküler ve hücresel mekanizmalarını anlamak için derin analiz yapılarak hasta seçim kriterlerinin optimize edilmesi hedefleniyor.

Bu çalışma, sentetik biyoloji ve genom mühendisliğinin kanser tedavisini yeniden şekillendirebilecek potansiyelini simgeliyor. İçsel bağışıklık kontrol noktalarının direkt hedeflenmesi, daha yüksek hassasiyete ve etkinliğe sahip, kişiselleştirilmiş ve gen düzenlenmiş immünoterapi uygulamalarının kapısını açıyor. Bu gelişmeler sadece kolorektal kanserle sınırlı kalmayıp pek çok farklı tümör tipine uyarlanabilir, kanser tedavisinde hızlı inovasyonun önünü açabilir.

Araştırmaya finansal destek sağlayan Intima Bioscience adlı biyoteknoloji şirketi ile akademik ekip arasındaki iş birliği, laboratuvar buluşlarının klinik tedavilere dönüşmesi için disiplinler arası ortaklıkların önemini vurguluyor. Böyle ortaklıklar, yenilikçi terapilerin bilimsel ve lojistik zorluklarını aşmada kritik rol oynuyor. Üniversite ve endüstri arasındaki sinerji, geleceğin hücre tabanlı kanser tedavilerini şekillendiriyor.

Geleceğe dönük olarak Minnesota Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Masonic Kanser Merkezi, bu umut vadeden tedavi alanını geliştirmeye kararlılıkla devam ediyor. Yüksek etkili translasyonel araştırma misyonları onları kanserle savaşta öncü yapıyor ve yenilikçi buluşların klinik pratiğe hızlı geçişini sağlıyor. Bu denemenin sonuçları, metastatik kolorektal kanserli hastalar için yeni umut ışığı oluşturuyor ve daha geniş ölçekli çok merkezli çalışmalar için zemin hazırlıyor.

—

Araştırma Konusu: İnsanlarda metastatik kolorektal kanserde CRISPR/Cas9 tabanlı gen düzenleme ile tümör infiltratuar lenfositlerin modifikasyonu ve bağışıklık tedavisi

Makale Başlığı: Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial

Haberin Yayın Tarihi: 02-May-2025

Web References: The Lancet Oncology makalesi

Doi Referans: 10.1016/S1470-2045(25)00083-X

Anahtar Kelimeler:
Gen düzenleme, Gen terapisi, Kanser tedavileri, Kanser immünoterapisi, Checkpoint terapisi, CRISPR/Cas9 teknolojisi, Metastatik kolorektal kanser, Tümör infiltratuar lenfositler, İmmün kontrol noktası, CISH geni, Hücre tabanlı terapi, Klinik deneme, İmmunoterapi yenilikleri