TNBC’de Otofajiyi Düzenleyen LncRNA RMST Ekseni

Son yıllarda, üçlü negatif meme kanseri (TNBC) ile mücadelede bilimsel çalışmalar hız kazanmıştır. TNBC, östrojen, progesteron ve HER2 reseptörlerine sahip olmaması sebebiyle geleneksel hormon terapilerine veya HER2 hedefli tedavilere yanıt vermeyen zorlu bir kanser türü olarak bilinir. Bu durum, tedavi seçeneklerinin sınırlı olmasına ve hastaların yaşam kalitesinin olumsuz etkilenmesine neden olmaktadır. 2025 yılında BMC Cancer dergisinde yayımlanan öncü bir çalışma, TNBC’nin hücresel açıdan karmaşık bir süreci olan otofajinin (hücre içi yapıların geri dönüşümü) uzun bir moleküler mekanizmayla nasıl kontrol edildiğini ortaya koymuştur. Bu mekanizmanın merkezinde, uzun kodlamayan RNA (LncRNA) RMST, mikroRNA miR-4295 ve inositol 1,4,5-trisfosfat reseptör tip 1 (ITPR1) yer almaktadır.

Otofaji, hücrelerin hasarlı organelleri ve proteinleri parçalayıp geri dönüşüme soktuğu ve böylece hücresel dengeyi sağladığı karmaşık bir süreçtir. Kanser biyolojisinde otofaji, çift yönlü bir role sahiptir; bazen stres altında tümör hücrelerinin hayatta kalmasını kolaylaştırırken, başka durumlarda hücre ölümüne yol açarak tümör büyümesini durdurabilir. TNBC gibi agresif tümörlerde otofajinin bu ikili rolü, tedavi stratejilerini karmaşık hale getirmektedir. Hormonal veya hedefe yönelik tedavilerin etkisiz kaldığı TNBC’de otofajiyi düzenleyen moleküler yapıları anlamak, yeni tedavi paradigmalarının geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir.

Çalışmada, TNBC örneklerinden alınan transkriptom verileri detaylı biyoinformatik analizlerle incelenmiştir. Bu analizler, otofaji süreçleriyle ilişkili genlerin farklı ifade profillerini ortaya koymuş ve özellikle LncRNA, mikroRNA ve mRNA arasındaki karmaşık düzenleyici ağlar üzerinde durulmuştur. Araştırmanın sonucunda, LncRNA RMST molekülünün miR-4295 ve ITPR1 mRNA ile kurduğu etkileşim, otofaji sürecinin önemli bir düzenleyicisi olarak tespit edilmiştir. Bu moleküler üçlü, hücre içi otofaji dengesini ve bu yolla hücre proliferasyonu, göçü ve apoptozisi kontrol etmektedir.

Biyoinformatik bulguları doğrulamak amacıyla yapılan in vitro deneylerde, hücre canlılık testleri (CCK-8 ve EdU proliferasyon testleri) hücre büyümesini ölçerken, Transwell ve yara iyileşme testleri hücrelerin göç yeteneklerini değerlendirmiştir. Otofagozom oluşumunun gözlemi için gelişmiş görüntüleme yöntemleri olan transmisyon elektron mikroskobu kullanılmış, otofaji ve apoptozise yönelik protein düzeyleri ise western blot yöntemiyle belirlenmiştir. Apoptotik hücre oranı, akış sitometrisi aracılığıyla ortaya konmuştur. Bu yöntemler, LncRNA RMST-miR-4295-ITPR1 ekseninin TNBC hücrelerinde aktif olarak çalıştığını kapsamlı şekilde göstermiştir.

Sonuçlarda, LncRNA RMST’nin miR-4295’i bir “moleküler sünger” gibi bağlayarak bu mikroRNA’nın hedefi olan ITPR1 mRNA’ya bağlanmasını engellediği anlaşılmıştır. Bu rekabetçi bağlanma, miR-4295’nin ITPR1 üzerindeki baskılayıcı etkisini ortadan kaldırmakta ve ITPR1 proteininin yükselmesine yol açmaktadır. ITPR1, endoplazmik retikulumu (ER) içerisinde kalsiyum iyonlarının salınımını düzenleyen kritik bir kanaldır. Kalsiyum sinyalleri, otofaji ve hücre ölüm süreçlerinde merkezi rol oynadığı için, bu mekanizma hücre kaderini belirleyen önemli bir kontrol noktasıdır.

Fonksiyonel deneylerde LncRNA RMST veya ITPR1’nin aşırı eksprese edilmesi, TNBC hücrelerinde proliferasyon ve göç yeteneklerinde belirgin azalmaya sebep olmuş, apoptoz ve otofaji aktivitesinde ise anlamlı artış gözlenmiştir. Buna karşın, miR-4295 seviyesinin yükseltilmesi bu etkileri tersine çevirerek, tüm eksenin koordineli bir şekilde TNBC hücre davranışını kontrol ettiğini göstermiştir. Bu durum, RMST-miR-4295-ITPR1 aksının TNBC’de tümör baskılayıcı bir rol üstlendiğine işaret etmektedir.

Araştırma, TNBC’de otofajinin epigenetik ve post-transkripsiyonel olarak nasıl düzenlendiği konusunda önemli bilgiler sağlamaktadır. Uzun kodlamayan RNA, mikroRNA ve kalsiyum kanalı reseptörünün karmaşık dinamik etkileşimi, kanser hücrelerinin hayatta kalma mekanizmalarını detaylıca kontrol ettiğini ortaya koymaktadır. Bu çok katmanlı kontrol ağı, otofajiyi hedef alan tedavilerin karmaşıklığını ve zorluklarını da açıklamaktadır; çünkü sistemdeki her bir moleküler düğümün manipülasyonu, geniş çaplı etkiler yaratabilmektedir.

Tedavi perspektifinden bakıldığında, LncRNA RMST-miR-4295-ITPR1 aksının keşfi, TNBC tedavisinde yeni bir hedef alan açmaktadır. Bu aks modülasyonu, otofajiyi tümör baskılayacak şekilde düzenleyerek kanser hücrelerini kemoterapiye daha duyarlı hale getirebilir ve ilaç direncini azaltabilir. Geleneksel tedavilerin aksine, bu yöntemler spesifik moleküler hedeflere yönelik olduğundan normal hücrelerde yan etkiyi minimize etme potansiyeline sahiptir.

Gelecekte yapılacak araştırmalar, bu aksın TNBC progresyonundaki diğer sinyal yollarıyla olan etkileşimlerini keşfetmeye odaklanacaktır. Örneğin, başka noncoding RNA veya mikroRNA’ların ITPR1 veya ilişkili kalsiyum kanallarını modüle edip etmediğinin ortaya konması, kombinasyon tedavilerinin geliştirilmesine olanak sağlayabilir. Ayrıca, in vivo modeller ve hasta örnekleri üzerinde yapılacak çalışmalar, bu bulguların klinik geçerliliğini belirlemek ve tedavi güvenliliğini değerlendirmek açısından kritik önemdedir.

Bu çalışma, biyoinformatik analizlerin moleküler biyoloji ile entegrasyonunun gücünü de göstermektedir. Büyük veri analitiği sayesinde hücre içi karmaşık süreçlerdeki kilit noktalar tespit edilmekte, böylece kişiye özel tıp için yeni hedefler hızla bulunabilmektedir. Sekanslama teknolojileri ve hesaplamalı biyoloji alanındaki ilerlemeler, diğer kanser türlerinde veya hastalıklarda benzer karmaşık düzenleyici ağların keşfini hızlandıracaktır.

Ayrıca çalışma, genomun “koyu madde” olarak görülen uzun kodlamayan RNA’ların, gen ekspresyonu ve hücresel fonksiyonlarda aktif düzenleyici roller oynadığını yeniden doğrulamaktadır. LncRNA RMST gibi moleküller, geçmişte göz ardı edilse bile, kanser hücrelerinin davranışını şekillendiren ve tedavi yanıtlarını etkileyen önemli oyuncular olarak öne çıkmaktadır.

Sonuç olarak, LncRNA RMST-miR-4295-ITPR1 aksının TNBC biyolojisine yeni bir bakış açısı kazandırdığı söylenebilir. Noncoding RNA fonksiyonları, mikroRNA regülasyonu, kalsiyum sinyalleşmesi ve otofaji modülasyonu gibi farklı biyolojik süreçlerin birleşimiyle ortaya çıkan bu moleküler yolak, tedavide dikkat çekici fırsatlar sunmaktadır. Gelecekte bu aksın biyobelirteç ve tedavi hedefi olarak kullanılması, TNBC’de umut verici gelişmelerin önünü açabilir.

—

Araştırma Konusu:
Üçlü negatif meme kanseri hücrelerinde otofajinin LncRNA RMST-miR-4295-ITPR1 moleküler ekseni ile düzenlenmesi.

Makale Başlığı:
The LncRNA RMST-miR-4295-ITPR1 axis: a key mechanism in regulating autophagy in triple-negative breast cancer cells.

Haberin Yayın Tarihi:
2025

Web References:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14189-7

Doi Referans:
https://doi.org/10.1186/s12885-025-14189-7

Resim Credits:
Scienmag.com

Anahtar Kelimeler:
Otofaji düzenlemesi, üçlü negatif meme kanseri, kanser biyolojisi, ITPR1, LncRNA RMST, mikroRNA miR-4295, moleküler kanser yolları, hedefe yönelik tedavi, transkriptom sekanslama.